какие противозачаточные таблетки лучше принимать при эндометриозе
Медикаментозное и хирургическое лечение эндометриоза
Медикаментозная терапия эндометриоза
Наилучших результатов удается добиться, используя комбинированное лечение. Выбирая метод лечения, принимаются во внимание, главным образом, возраст, жалобы и планы на беременность.
К медикаментозным методам относятся:
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Важно помнить, что бывают серьезные побочные эффекты от НПВП, хотя и нечастые, включающие расстройство желудка, проблемы с почками и т.д. Поэтому лечение должен назначать доктор. Самостоятельное лечение не рекомендуется!
Гормональные противозачаточные средства (контрацептивы)
Гестагены
Прогестины
Побочные эффекты прогестинов включают: вздутие живота, увеличение веса, нерегулярные скудные кровяные выделения из половых путей, прыщи, и редко депрессии.
Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Ингибиторы ароматазы
Хирургическое лечение эндометриоза
Хирургия является золотым стандартом диагностики эндометриоза и является основным компонентом комбинированного лечения. Обычно хирургическое лечение показано пациенткам при хронической тазовой боли, бесплодии, эндометриоидных кистах яичников, неэффективности проводимой консервативной терапии, увеличении размеров образования за период наблюдения.
Целью операции при эндометриозе является максимальное удаление эндометриоидных имплантов при максимальном сохранении функции органов. Более 80% женщин, перенесших операцию, отмечают снижение интенсивности или полное отсутствие боли в течение нескольких месяцев после операции. Тем не менее, есть большая вероятность рецидива боли и самого эндометриоза, если не проводится дополнительная медикаментозная поддержка.
Лапароскопия является одним из способов проведения операции при эндометриозе. Во время лапароскопии врач делает несколько небольших надрезов, чтобы поместить инструменты внутрь брюшной полости. Один из этих инструментов имеет осветительную систему и камеру, которая позволяет врачу видеть органы на экране. Операцию при эндометриозе можно выполнять и с помощью роботической системы ДаВинчи.
Во время операций по поводу эндометриоза важно использовать противоспаечные барьеры для профилактики послеоперационных спаек как дополнительного источника боли.
В связи с частым сочетанием эндометриоза любой локализации с внутриматочной патологией, хирургия эндометриоза часто сочетается с гистероскопией для оценки эндометрия и проверкой проходимости маточных труб, особенно у пациенток с бесплодием.
Кисты яичников. Любое образование в области яичников должно быть удалено, так как нельзя быть уверенным до операции, что образование не является злокачественным. Кроме того, часто при наличии кист яичников появляются проблемы, связанные с ненаступлением беременности, или так называемым эндометриоз-ассоциированным бесплодием.
Эндометриомы яичников. Лечение только хирургическое. Исключение составляют рецидивирующие формы при малых размерах до 3 см. Операция по удалению эндометриомы позволяет подтвердить диагноз, предотвратить осложнения (такие, как разрыв эндометриомы) и тазовые боли.
Что делать после операции по поводу эндометриоза
Оптимальный подход к ведению эндометриоза заключается в комбинированном лечении с учетом возраста, репродуктивных планов, хирургического заключения во время операции, гистологической верификации эндометриоза, овариального резерва перед операцией.
В случае планирования беременности и при распространенном эндометриозе со стадиями 3-4 обычно рекомендуют дальнейшее лечение аналогами гонадотропин-рилизинг-гормонов и консультацию врача-репродуктолога для лечения бесплодия. В длинном протоколе в процессе супрессивной терапии пациентка вступает в программу вспомогательных репродуктивных технологий.
Если пациентка заинтересована в беременности, а стадия заболевания после операции установлена как 1-2, то либо без гормонов, либо с поддержкой второй фазы женщина может планировать беременность при отсутствии других выявленных причин бесплодия. Второй способ с гормональной поддержкой препаратами прогестерона более предпочтителен, опираясь на патогенез заболевания и в соответствии с клиническими рекомендациями.
В случае отсутствия заинтересованности в беременности, возраста до 30 лет и оптимального овариального резерва рекомендуется прием контрацептивов (назначить должен врач). Но если пациентке около 35 лет, или овариальный резерв оценивается с тенденцией к снижению независимо от возраста, лучше провести витрификацию яйцеклеток и эмбрионов, т.е. вступить в программу отсроченного материнства.
Конечно, прием гормональных препаратов требует оценки сопутствующих заболеваний, оценки анамнеза, статуса курения, наследственности, противопоказаний, побочных эффектов и т.д. Поэтому грамотный подход к ведению послеоперационного периода позволяет снизить частоту рецидивов эндометриоза, реализовать ожидания пациентки в плане контроля боли, репродуктивных планов, контрацепции и т.д.
Динамическое наблюдение эндометриоза с правильным мониторингом при сотрудничестве врача с пациенткой – залог сохранения здоровья!
Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В последние годы отмечается четкая тенденция к росту частоты эндометриоза, который занимает одно из лидирующих мест в структуре гинекологических заболеваний. По данным разных авторов, эндометриоз встречается в популяции у 5–10% всех женщин репродуктивного возраста и у 20–30% женщин с первичным и вторичным бесплодием. Заболевание характеризуется разрастанием эндометриоидных гетеротопий в виде желез и стромы эндометрия вне матки, которые сходны по строению и функции с эндометриальной тканью. Нередко эндометриоз сочетается с другими гормонально обусловленными заболеваниями, в частности, миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия и рядом других.
Патогенез эндометриоза до конца не изучен. Большая роль (наряду с другими факторами) в настоящее время отводится ретроградному забросу менструальной крови и фрагментов эндометрия из матки в брюшную полость и имплантации участков эндометрия путем диссеминации эндометриоидной ткани по кровеносным и лимфатическим сосудам.
Основным клиническим симптомом эндометриоза, как известно, является дисменорея различной степени выраженности. Причиной болезненных менструаций являются циклические менструальноподобные изменения в эндометриоидных гетеротопиях, которые секретируют жидкость, содержащую простагландины, являющиеся мощными стимуляторами маточных сокращений и тонуса сосудов. Диспареуния, предменструальные и постменструальные кровянистые выделения, гиперполименорея, дизурия и бесплодие – вот неполный перечень клинических проявлений и жалоб больных с эндометриозом.
Как известно, основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои показания и противопоказания, преимущества и недостатки, и в целом цели и место каждого из них в ведении больных определено. В настоящее время наряду со ставшими уже традиционными медикаментозными методами лечения эндометриоза, такими как использование антипрогестинов (даназол и его аналоги, мифепристон), агонистов гонадолиберина (бусерелин, гозерелин и др.), активно применяется и изучается использование контрацептивных гормонов в лечении этого сложного заболевания.
Цель медикаментозной терапии эндометриоза – остановить его прогрессирование путем подавления секреции эстрогенов яичниками, в частности, наиболее активного из них – 17b–эстрадиола, подавить овуляцию, индуцировать гипоэстрогению, вызвать атрофию очагов эндометриоза. Этому методу фармакотерапии в последние годы уделяется особое внимание ввиду его высокой приемлемости и относительно небольшого числа побочных реакций.
Говоря о преимуществах и недостатках гормональной терапии эндометриоза, нельзя не коснуться современных возможностей гормональной терапии в целом.
Как известно, современные препараты, применяемые для лечения эндометриоза, подразделяются на 3 большие группы:
1. Антипрогестины (даназол и его аналоги, мифепристон).
2. Агонисты гонадолиберина (бусерелин, гозерилин и др.).
3. Контрацептивные гормоны: эстроген–гестагенные и гестагенные соединения.
Гормональные препараты для лечения эндометриоза начали применяться с 1970 года. Вначале это были гестагены (синонимы: прогестины, прогестагены) – синтетические аналоги прогестерона. В дальнейшем, с 1980 года, лидирующее место в лечении заняли даназол и его аналоги, а с 1990 года в клиническую практику стали внедряться агонисты гонадолиберина (ГнРГ). Препараты всех трех групп применяются как монотерапия при малых формах эндометриоза и в составе комплексной терапии для предоперационной подготовки и послеоперационного противорецидивного лечения.
Даназол долгое время был референтным методом терапии эндометриоза, так как являлся и является весьма эффективным. Путем подавления секреции гонадотропинов препарат вызывает обратимую медикаментозную аменорею, подавляет секрецию эстрадиола яичниками и оказывает непосредственный тормозящий эффект на эндометриоидные очаги. Но в процессе его применения побочные реакции возникают у большинства пациенток (до 85%): прибавка веса, симптомы гиперандрогении (уменьшение молочных желез, гирсутизм, отеки, депрессия и др.), что обусловлено его андрогенным и анаболическим действием, в частности, изменением толерантности к глюкозе.
Действие агонистов ГнРГ также опосредованно через гипоталамус–гипофиз, в результате чего происходит уменьшение гонадотропной, а затем и яичниковой секреции и атрофия эндометриоидных очагов.
Аналоги ГнРГ не обладают андрогенным и анаболическим эффектом, но могут оказывать отрицательное влияние на костный метаболизм, вызывая иногда при применении более чем в течение 3 месяцев резорбцию костной ткани. Состояние, возникающее при их применении – это медикаментозная менопауза с частым развитием менопаузального синдрома, иногда требующего применения ЗГТ.
Имеющиеся данные о возможности применении антипрогестина мифепристона еще недостаточны для объективных выводов.
История применения гестагенов самая давняя. Начиная с 1950–х годов, стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и гестагенов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1956 году R. Kistner пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии может быть терапевтически полезной для женщин с эндометриозом. Однако автор использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие (до 0,6 мг/сут. этинилэстрадиола и 40 мг/сут. норэтинодрела), что обусловливало ряд побочных реакций в связи с необходимостью длительного лечения и остаточным андрогенным эффектом.
Внедрение новых гестагенных компонентов и снижение дозировок эстрогенов, эффективность современных комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) значительно повысилась, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, они не влияют на метаболические процессы, не возникает медикаментозная аменорея, в связи с чем эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста.
Однако в ряде исследований было показано, что основные побочные эффекты, возникающие при приеме КОК, проявляются в свободный от приема препарата семидневный интервал. С целью снижения числа побочных реакций, а также учитывая, что действие КОК зависит от длительности применения и достигает максимума в конце цикла лечения, а в течение последующих 7 дней интервала уровень естественных гонадотропинов повышается, была предложена схема пролонгированного приема комбинированных пероральных контрацептивов [Aden U. et al., 1984]. В настоящее время длительное использование (в схемах пролонгированного приема) низкодозированных пероральных контрацептивов, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола, успешно применяется в качестве поддерживающей терапии после полного курса приема агонистов ГнРГ у пациенток с эндометриозом [Heindrichs W., 2001]. Такая схема наиболее показана пациенткам с частичным уменьшением боли на фоне применения агонистов ГнРГ, нуждающихся в продолжительной терапии и планирующих наступление беременности. Длительный прием низкодозированных пероральных контрацептивов также применяется у женщин с рецидивирующими болями в области малого таза после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза [Varcellini P. et al., 2002].
P. Sulak и соавт. (1997), изучавшие возможность применения схем длительного использования КОК, отметили, что при стандартной схеме их применения (21 день с интервалом в 7 дней) женщины испытывают ряд проблем, связанных с менструациями, во время перерыва приема КОК. В проспективном открытом клиническом исследовании было показано, что 74% женщин, получавших КОК в пролоногированном режиме (63 дня приема таблеток с последующим семидневным перерывом), отметили уменьшение выраженности беспокоивших их жалоб и симптомов [Sulak P. et al., 1997].
Применение только гестагенов (норэтистерол, дидрогестерон и др.) в непрерывном режиме и в необходимых, т.е. больших дозах, даже при использовании производных прогестерона, приводило к неизбежным «прорывным» и длительным кровотечениям, метаболическим нарушениям, что снижало приемлемость метода.
Прогресс в контрацепции, совершенствование прогестагенов позволили создать соединения с новыми свойствами, что определило новые возможности для дифференцированной терапии. В таблице 1 представлены группы прогестагенов с различными фармацевтическими свойствами.
Обращает на себя внимание отдельно стоящий в 1–й группе диеногест.
Прогестаген диеногест был назван «гибридным» прогестагеном, т.к. в отличие от других он обладает свойствами как производных прогестерона, так и норстероидов. Позднее, после изучения свойств диеногеста, на его основе был синтезирован препарат Жанин, что открыло новые возможности в лечении эндометриоза контрацептивными гормонами.
Чем же отличается диеногест от других прогестагенов? Диеногест – первый прогестаген, структурно близкий 19–нортестостерону, обладает клинически значимой антиандрогенной активностью и практически не влияет на метаболизм липидов, что определяет его сходство с производными прогестерона. Подобно 19–норстероидам, он обладает высокой биодоступностью, в связи с чем для биологического действия достаточно небольших доз. При сочетании с этинилэстрадиолом (ЭЭ) он обеспечивает хороший контроль цикла (отсутствие межменструальных кровотечений) и обладает выраженными гестагенными свойствами в связи с высокой специфичностью к гестагенным рецепторам, С производными прогестерона его роднит относительно слабое антигонадотропное и сильное периферическое действие, проявляющееся в подавлении секреции 17b–эстрадиола яичниками, отсутствие андрогенной активности и достаточно выраженный антиандрогенный эффект.
Путем клинических исследований было показано, что диеногест способен активно влиять на клинические проявления эндометриоза как опосредованно – через подавление секреции эстрадиола яичниками, так и непосредственно на эндометриоидные гетеротопии, оказывая при этом еще и антиандрогенный эффект на кожу и практически не влияя на метаболические процессы. Чрезвычайно важным является то, что для этого необходима значительно меньшая терапевтическая доза, чем при использовании ряда других прогестагенов.
Дозировки различных прогестагенов, которые применяются для лечения эндометриоза, при пероральной контрацепции и для заместительной гормональной терапии представлены в таблице 2 [Oettel M., Graeser T., Hoffmann H., Moore C., 1999].
Было проведено множество экспериментальных и клинических исследований, касающихся эффективности различных доз диеногеста, его влияния на липидный и углеводный обмены, влияния непосредственно на эндометриоидные гетеротопии. Ряд исследований, в которых сравнивались эффективность и приемлемость аналогов гонадолиберина и диеногеста, выявили перспективность применения диеногеста при эндометриозе, особенно у молодых женщин.
С. Moore и соавт. (1999) приводят данные о 267 пациентках с эндометриозом, которые получали лечение диеногестом в течение 6 мес. По их данным, эффективность его была сравнима с даназолом и агонистами ГнРГ, однако безопасность и толерантность – значительно выше. Результаты эндоскопии после 6 месяцев лечения объективно свидетельствовали о полном исчезновении эндометриоидных гетеротопий или их частичной ремиссии у 85% больных. При дальнейшем наблюдении в течение 6 мес. рецидивы заболевания отмечены только у 7,7% женщин. Приемлемость препаратов была высокой. Системные побочные эффекты проявлялись в виде тошноты, головных болей, депрессии; частота их была небольшая (10,5%). При этом многие женщины отметили улучшение состояния кожи, уменьшение акне, гирсутизма. Не было выявлено существенных изменений АД, веса, функций печени, липидного спектра крови и массы тела.
В ряде последующих работ было показано, что диеногест оказывает выраженное прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоидных гетеротопий, вызывая почти полную их регрессию.
М. Cosson и соавт. (2002), сравнивая результаты лечения эндометриоза диеногестом и декапептилом, показали одинаковую их эффективность. Однако, как отметили авторы, «диеногест представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам ГнРГ ввиду лучшей переносимости».
Как уже было отмечено, активные прогестагены обычно используют для терапевтических целей в комбинации с эстрогенами, т.к. применение в виде монотерапии в непрерывном режиме снижает их приемлемость и нередко побуждает пациенток и врачей к отказу от этого метода лечения. Основная причина – «прорывные» кровотечения в связи с быстрой атрофией эндометрия, т.к. он более чувствителен к гестагенному влиянию, чем эндометриоидная ткань. Добавление малой дозы полусинтетического эстрогена (этинилэстрадиола) позволяет избежать этого эффекта.
Диеногест входит в состав препарата Жанин – комбинированного орального контрацептива, содержащего в своем составе 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Клинические исследования показали, что Жанин хорошо контролирует циклы. Межменструальные и «прорывные» кровотечения при обычной контрацептивной схеме приема препарата наблюдались крайне редко. Вместе с тем, гипоменорея и аменорея встречались значительно чаще. Так, по данным С. Moore и соавт. (1999), число женщин со скудными менструациями увеличилось в 2–3 раза при увеличении длительности приема препарата с целью контрацепции, аменорея возникла у 10% пациенток. Однако то, что снижало приемлемость диеногеста при контрацепции (гипо– и аменорея), оказалось весьма положительным при лечении эндометриоза [Sulak P. et al., 1997].
Чрезвычайно важным является антиандрогенный эффект препарата, реализующийся через снижение уровня общего тестостерона (на 20–40%) и свободного тестостерона (на 45–60%). Из 11 тыс. женщин, получавших Жанин в течение 6 циклов, 73% из них после окончания лечения отметили значительное улучшение состояния кожи, исчезновение или уменьшение акне [Zimmermann T. et al.,1999].
В ряде исследований было показано отсутствие отрицательного влияния Жанина на липидный спектр крови, углеводный обмен и параметры гемостаза, что и определяет его хорошую приемлемость [Varcellini P. et al., 2002].
В последние годы подверглись пересмотру режимы применения контрацептивных гормонов. Отмечена четкая тенденция к сокращению интервала между циклами приема таблеток, которая обеспечивает больший ингибирующий эффект на ГГЯС и меньшее число побочных реакций. Внедряются в клиническую практику схемы так называемой пролонгированной контрацепции, когда препараты применяются в непрерывном режиме более 60 и 80 дней. Этот режим особенно перспективен для использования с лечебной целью, в том числе и для лечения эндометриоза. Уже в настоящее время можно говорить о положительном опыте применения препарата Жанин по продленной схеме. В целом, как свидетельствует зарубежный опыт и наши исследования, интервал между циклами приема не должен превышать 4 дней при традиционной схеме лечения, при этом длительность лечения индивидуальна.
Наш опыт применения комбинированного перорального контрацептива, содержащего 2 мг диеногеста, в пролонгированном режиме (63 дня приема активных таблеток с последующим семидневным перерывом), основан на лечении 59 пациенток с аденомиозом. Из них 32 пациентки с диагностированным ретроцервикальным эндометриозом и эндометриозом шейки матки, у которых Жанин применяли как самостоятельный метод лечения, и 27 женщин, у которых Жанин применяли после хирургического лечения (коагуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии). Результаты лечения свидетельствуют о высокой эффективности терапии, как в качестве самостоятельного монометода, так и в качестве противорецидивной послеоперационной терапии. В частности, были отмечены купирование основных клинических симптомов (исчезновение дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери, снижение выраженности болевого синдрома) и хорошая переносимость лечения у большинства пациенток.
По данным УЗ–скрининга была выявлена четкая тенденция к уменьшению выраженности аденомиоза и уменьшение размеров эндометриоидных гетеротопий на фоне проводимого лечения. Основными побочными эффектами терапии были мажущие кровянистые выделения, чаще всего проявляющиеся в первые три месяца приема препарата, однако ни у одной пациентки это не явилось причиной отказа от продолжения проводимой терапии. Эффективность лечения в 2 группах больных составила 94,6 и 89,7% соответственно. Мы полагаем, что диеногест более приемлем по сравнению с другими видами фармакотерапии у пациенток репродуктивного возраста в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью, наличием менструальноподобной реакции, малым числом побочных реакций.
Нами был проведено анкетирование 365 врачей акушеров–гинекологов с целью выяснения их отношения и возможного опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме. 58% опрошенных отметили, что уже имели подобный опыт применения КОК для лечения эндометриоза с положительным клиническим эффектом.
Обобщая данные литературы и собственный клинический опыт, мы полагаем, что препарат Жанин, в состав которого входит диеногест, можно рекомендовать в следующих ситуациях:
• как самостоятельный метод, когда хирургическое лечение не показано или противопоказано;
• в качестве средства предоперационной терапии;
• для противорецидивной терапии после хирургического лечения.
Однако следует отметить, что вопрос о пролонгированной схеме лечения должен решаться строго индивидуально для каждой конкретной пациентки с учетом возможных показаний и противопоказаний.
Таким образом, медикаментозное лечение эндометриоза предполагает возможность применения препаратов различных групп и свойств, и одни из них – контрацептивные гормоны.
Хотелось бы подчеркнуть, что в настоящее время применительно к лечению эндометриоза контрацептивными гормонами наблюдается своеобразный ренессанс. Появился ряд публикаций (напр. «Прогестагены для лечения эндометриоза: возвращение в прошлое»), которые на основании современных исследований новых препаратов обосновывают перспективность этого направления фармакотерапии. Имеются сообщения о перспективности применения синтетических прогестинов в сочетании с агонистами гонадотропинов, по своей эффективности превышающие другие методы. Эти перспективы основаны на результатах клинических исследований.
В настоящее время открываются новые возможности в медикаментозной терапии эндометриоза. Но всегда следует помнить, что лечение должно быть своевременным и дифференцированным, а показания к выбору терапии взвешенными. Каждый метод лечения имеет «свое место и время».
Какие противозачаточные таблетки лучше принимать при эндометриозе
Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в комбинации хирургического метода, направленного на максимальное удаление эндометриоидных очагов, и гормономодулирующей терапии. Медикаментозная терапия (без хирургической верификации диагноза) возможна при аденомиозе и наружном генитальном эндометриозе, если отсутствуют кистозные процессы в яичниках и другие опухолевидные образования в малом тазу. При наличии эндометриоидной кисты яичника необходимо хирургическое лечение.
Поскольку в большинстве случаев заболевание начинается в раннем репродуктивном возрасте, основным условием лечения должно быть сохранение фертильности. Именно поэтому молодых пациенток по возможности следует вести консервативно, назначая медикаментозные средства. Медикаментозная терапия эндометриоза является неспецифической, нацелена в основном на уменьшение выраженности имеющихся симптомов, и подбирают ее индивидуально. Только в отсутствие положительного эффекта на протяжении 6 мес рассматривают вопрос о хирургическом вмешательстве [1—5].
Гормональную терапию применяют для временного подавления функции яичников с формированием состояния «псевдоменопаузы» или инициирования состояния псевдодецидуализации с последующей атрофией очагов эндометриоза — базис и этиопатогенетическая основа гормональной терапии. Согласно российским клиническим рекомендациям по ведению больных эндометриозом [6—9], гормональная терапия может быть использована в качестве эмпирической при лечении пациенток с симптомами, свидетельствующими о высокой вероятности наличия эндометриоза без кистозных (овариальных) форм, а также в качестве противорецидивной терапии после лапароскопического удаления видимых очагов эндометриоза, капсулы эндометриоидной кисты либо удаления очагов эндометриоза при инфильтративной форме заболевания.
В качестве гормональной терапии применяют препараты первой линии — прогестины, комбинированные оральные контрацептивы (КОК), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и препараты второй линии — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) (при курсе более 6 мес в сочетании со средствами для заместительной гормональной терапии), левоноргестрел-высвобождающую внутриматочную терапевтическую систему. Оптимальным выбором при легкой и умеренной тазовой боли, предположительно вызванной гетеротопиями, могут служить КОК и прогестины.
Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами
Механизм лечебного действия КОК — центральный (антигонадотропный, связанный со снижением пиковой секреции лютеинизирующего гормона) и периферический (антипролиферативный и противовоспалительный эффекты, обусловленные взаимодействием прогестагенного компонента с рецепторами прогестерона). В результате такой терапии наблюдаются подавление овуляции, снижение влияния эндогенных эстрогенов, торможение пролиферации эндометрия, изменение структуры эндометриоидных очагов, снижение выраженности хронической тазовой боли, улучшение физического и психологического состояния (стабилизация эмоционального статуса, обеспечение контроля течения предменструального синдрома и предменструального дисфорического расстройства). Кроме того, прием КОК способствует формированию искусственного менструального цикла, обеспечивает надежную контрацепцию. Препараты безопасны при длительном приеме, после их отмены быстро восстанавливаются менструальный цикл и фертильность. Предпочтительнее непрерывный режим приема КОК [6—13].
Прогестагены
Прогестагены считаются первой линией терапии с уровнем доказательности 1а. Во-первых, прогестагены оказывают центральное действие, блокируя гипоталамо-гипофизарно-яичниковую цепь, что снижает секрецию эстрогенов яичниками [14, 15]. Во-вторых, они оказывают непосредственное влияние на эндометриоидные очаги, стимулируя дифференцировку стромальных клеток (децидуализацию) и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что, в конечном счете, приводит к его атрофии. В-третьих, прогестагены активируют 17β-гидростероиддегидрогеназу 2-го типа (17β-ГСД-2), преобразующую эстрадиол в менее активный эстрон. Прогестагены оказывают ингибирующее влияние на синтез простагландина E2 (ПГE2), играющего ключевую роль в патогенезе эндометриоза и способствующего повышению синтеза эстрогенов за счет модулирующего влияния на экспрессию ароматазы [16—18].
Терапию прогестагенами необходимо осуществлять в непрерывном режиме и в достаточно высоких дозах, на фоне которых развивается аменорея, что позволяет купировать болевой синдром, предотвратить распространение новых поражений, обеспечить регресс уже имеющихся очагов. Наиболее частым побочным эффектом непрерывного приема прогестагенов являются кровотечения прорыва, вероятность возникновения которых снижается по мере увеличения продолжительности лечения. Среди прогестагенов для перорального приема можно выделить медроксипрогестерона ацетат, мегестерола ацетат, норэтистерона ацетат, дидрогестерон, диеногест, преимущества и побочные эффекты которых представлены ниже.
Медроксипрогестерона ацетат (МПА, Провера) применяется для купирования боли при эндометриозе. Считается, что эффективность МПА схожа с эффективностью КОК. МПА при пероральном приеме для коррекции эндометриоза необходимо применять в высоких дозах, что может привести к неблагоприятному влиянию на липидный профиль, связанному с проявлением андрогенных и глюкокортикоидных свойств препарата (увеличение массы тела, возникновение изменений настроения, депрессии и раздражительности), и на углеводный обмен (ухудшение толерантности к глюкозе). Этим обусловлен ряд ограничений, в частности МПА запрещен к использованию у женщин с ожирением и/или сахарным диабетом 2-го типа, которые принимают перорально сахароснижающие препараты [19, 20].
Мегестерола ацетат (Мегейс) является синтетическим прогестагеном. Считается, что действие препарата связано с наличием антилютеинизирующего эффекта, реализующегося через гипофиз. Существует указание о местном эффекте мегестрола, полученном при непосредственном введении прогестагенов в полость матки. Препарат нашел свое применение при паллиативном лечении рака эндометрия и рака молочной железы. В обычной практике для лечения эндометриоза активно не применяется.
Норэтистерона ацетат (НЭТА) — производное 19-нортестостерона 2-го поколения. Среди положительных эффектов приема этого препарата можно отметить снижение болевого синдрома при хронической тазовой боли, диспареунии, дисменорее и нарушениях желудочно-кишечного тракта. К отрицательным моментам можно отнести метаболические нарушения в виде увеличения массы тела, дислипидемии, гиперинсулинемии при приеме в небольшой дозе в непрерывном режиме [10, 11, 21, 22].
Дидрогестерон (Дюфастон) избирательно воздействует на эндометрий, что позволяет предотвратить повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Является препаратом выбора во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона [23, 24].
Диеногест (Визанна) является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона. Специфичность его действия дополняется минимальными влияниями на метаболические параметры. Диеногест — первый гестаген, который вызывает клинически значимый антиандрогенный эффект, не проявляя эстрогенной и андрогенной активности. Исследования показали, что диеногест оказывает ановуляторное и антипролиферативное влияние за счет подавления секреции цитокинов в строме эндометриальных клеток [15, 25]. Диеногест характеризуется хорошей переносимостью, отсутствием негативных метаболических и сосудистых эффектов, относительно умеренным ингибирующим действием на секрецию гонадотропинов, а также сильным прогестагенным влиянием на эндометрий и высокой биодоступностью при приеме внутрь (более 90%) [26, 27]. Диеногест также оказывает антиангиогенное, противовоспалительное, иммуномодулирующее, обезболивающее действие. Диеногест в дозе 2 мг/сут купирует связанную с эндометриозом боль (при дисменорее, диспареунии и диффузной тазовой боли), значительно уменьшает распространенность эндометриоидных очагов и не уступает по эффективности аГнРГ [28—37]. Препарат подходит для долгосрочного лечения эндометриоза (в сочетании с препаратами кальция и витамином D3), поскольку его хорошо переносят больные, и он не оказывает негативного влияния на метаболический профиль и функцию печени. Частота возникновения кровотечений прорыва сопоставима с таковой при лечении другими прогестагенами и снижается по мере увеличения длительности терапии.
Среди прогестагенов для парентерального применения можно выделить медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера) в лекарственной форме с медленным высвобождением препарата и левоноргестрелвысвобождающую внутриматочную терапевтическую систему (Мирена).
Медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера) в лекарственной форме с медленным высвобождением препарата эффективен для купирования болевого синдрома, связанного с эндометриозом. Среди негативных эффектов этого препарата можно выделить длительные и обильные кровотечения прорыва, которые с трудом поддаются коррекции, поскольку эффект прогестагена не может быть быстро и полностью нивелирован. В связи с этим данный препарат рекомендуется пациенткам с остаточным эндометриозом после оперативного удаления матки, поскольку исключается возможность кровотечений прорыва [19, 20].
Левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная терапевтическая система (Мирена). Левоноргестрел — представитель 2-го поколения гестагенов, относится к классу 19-норстероидов и является самым активным из известных в настоящее время гестагенов. Левоноргестрел оказывает сильное антиэстрогенное и антигонадотропное действие, что обеспечивает контрацептивный и лечебный эффекты.
Мирена является высокоэффективным средством, предназначенным для длительного использования, и оказывает контрацептивное, лечебное и профилактическое действие. Внутриматочная терапевтическая система Мирена представляет собой Т-образную полиэтиленовую конструкцию с контейнером, содержащим левоноргестрел. Через специальную мембрану, покрывающую контейнер, осуществляется непрерывное контролируемое высвобождение левоноргестрела 20 мкг/сут, который поступает непосредственно в полость матки и приводит к атрофии эутопического и эктопического эндометрия, уменьшению кровопотери во время менструации и развитию аменореи у некоторых пациенток. Длительность использования Мирены составляет 5 лет, после чего можно продолжить лечение, введя новую систему. Побочные эффекты схожи с таковыми при непрерывном режиме использования других прогестагенов [43—45].
В лечении эндометриоза эффективны гестагены без андрогенной активности. К ним относятся ципротерона ацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат и диеногест. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения эндометриоза. Рекомендуемые дозы большинства пероральных прогестагенов для лечения эндометриоза достаточно высокие, что не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам (максимальный эффект при минимальной дозе). В наиболее низкой дозе используют диеногест (Визанна, 2 мг/сут) и левоноргестрел (внутриматочная терапевтическая система Мирена, 20 мг/сут).
Антигонадотропины
Наиболее широкое применение из препаратов этой группы нашел препарат Гестринон. Гестринон (Неместран) — стероидный гормон, производное 19-нортестостерона, снижает выведение гонадотропина, что приводит к атрофии эндометрия (дисменорея, диспареуния, меноррагия купируются в первые месяцы лечения). Оказывает андрогенное, антиэстрогенное и антигестагенное действие. Влияет на эктопические имплантаты вне матки. Препарат назначают в непрерывном режиме в 1-й и 4-й дни менструального цикла в дозе 2,5 мг, затем 2 раза в неделю по установленным дням в течение 6 мес.
Длительность применения препарата ограничена из-за выраженных побочных эффектов: головная боль, повышенная возбудимость, раздражительность, депрессия, судороги, задержка жидкости, увеличение массы тела, уменьшение объема молочных желез, понижение тембра голоса, снижение либидо, повышение активности «печеночных» трансаминаз, «приливы» крови к лицу, тошнота, диспепсия, кровянистые выделения из матки в первые недели приема, пигментация кожи, акне, себорея, гипертрихоз [46, 47].
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Препараты аГнРГ наиболее эффективны при лечении тяжелых и инфильтративных форм эндометриоза. Действие аГнРГ заключается в подавлении эстрогенной стимуляции для развития эндометриоза. Это состояние гипогонадотропного гипогонадизма лишает существующий эндометриоз поддержки эстрогенами и приводит к вторичной аменорее, предотвращая новый перитонеальный высев эндометриоидных очагов. На фоне лечения аГнРГ исчезают дисменорея, тазовые боли, через 3—4 мес — диспареуния, к концу курса лечения выраженность болевого синдрома снижается в среднем в 4 раза. Лечение с помощью аГнРГ не обеспечивает профилактику рецидивирования заболевания, особенно при глубоких формах эндометриоза. Частота возникновения рецидивов через 5 лет после окончания курса терапии составляет 53%, а при тяжелых инфильтративных формах — 73%.
В клинической практике используют Синарел, Золадекс, Диферелин, Декапептил депо, Бусерелин, Люкрин депо в виде депо-формы, внутримышечных инъекций, подкожных имплантатов, интраназального спрея. Терапия препаратами аГнРГ очень эффективна, однако сопровождается в качестве побочных эффектов признаками снижения уровня эстрогенов (приливы, сухость влагалища, головная боль, снижение либидо) и деминерализацией костной ткани. По этой причине перед назначением аГнРГ женщинам из группы риска развития остеопороза целесообразно проведение остеоденситометрии. Для уменьшения частоты и выраженности гипоэстрогенных побочных реакций без влияния на эффективность применения аГнРГ используется так называемая терапия «прикрытия» («add-back» терапия): низкие дозы эстрогенов и прогестинов, тиболон и т. д. Комбинация с терапией «прикрытия» дает возможность применять аГнРГ в течение более чем 6 мес, что необходимо при глубоких инфильтративных формах заболевания, тяжелом болевом синдроме, рецидивировании или персистенции очагов ретроцервикального эндометриоза и невозможности их полного удаления, до и после операции по поводу аденомиоза и прочее [48—52].
Обобщенные сведения о препаратах, применяемых для лечения эндометриоза, представлены в таблице. 
Группы препаратов, предназначенных для лечения эндометриоза Примечание. НЭТА — норэтистерона ацетат; ЛНГ-ВМС Мирена — левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная терапевтическая система Мирена; аГнРГ — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона.
Лечение эндометриоза другими средствами является либо паллиативным (анальгетики, НПВС), либо экспериментальным (ингибиторы ароматазы, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СЭРМ), агонисты эстрогеновых рецепторов β (ЭР-β), антиангиогенные препараты и прочее). Современная фармакология предусматривает комплексную терапию эндометриоза с использованием иммуномодуляторов, противовирусных и гормональных препаратов [53—55].
Нестероидные противовоспалительные средства
НПВС назначаются для устранения болевого синдрома и менструальной кровопотери. НПВС снижают длительность и интенсивность менструальных кровотечений за счет блокады активности циклооксигеназы, что влечет за собой снижение синтеза простагландинов и обеспечивает прокоагулянтный эффект. Кроме того, препараты этой группы оказывают антиноцицептивное действие. Но недостатками НПВС являются ульцерогенное действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта, угнетение почечного кровотока, а также краткосрочность лечебного действия, постепенное «привыкание» и снижение эффективности.
Витамин D
В настоящее время активно обсуждается связь уровня витамина D, агента с антипролиферативным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, и эндометриоза — заболевания, имитирующего опухолевый рост и удовлетворяющего большинству критериев аутоиммунного заболевания [56].
Синтез витамина D, экспрессия рецепторов витамина D и 1α-гидроксилазы в нормальном циклически функционирующем эндометрии, регулирование ферментов и рецепторов витамина D в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом, характерный полиморфизм протеина, связывающего витамин D, проявляющийся дифференциальной экспрессией аллеля Gc2 в эндометриоидных очагах, обратная зависимость между развитием эндометриоза и уровнем 25 (OH)D в сыворотке крови в сочетании с увеличением уровня протеина, связывающего витамин D, в моче женщин с эндометриозом — все это свидетельствует в пользу потенциальной роли витамина D и его метаболитов как местных аутокринных/паракринных агентов, имеющих значение в этиологии и патогенезе эндометриоза.
В большинстве источников описана связь низкого уровня витамина D с развитием и тяжестью течения генитального эндометриоза. Прием витамина D сопровождается уменьшением болевых ощущений при первичной дисменорее путем ингибирования синтеза простагландинов. Витамин D также эффективен в купировании вторичной дисменореи или хронической тазовой боли при эндометриозе, обусловленной процессом нейроангиогенеза.
Терапия препаратами витамина D у пациенток с эндометриозом, особенно при низких уровнях 25 (OH)D в плазме, может позволить уменьшить дозу НПВС или отказаться от этой группы препаратов. Витамин D увеличивает вероятность наступления беременности при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом, в том числе при применении методов вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо проведение крупных рандомизированных исследований применения витамина D при эндометриозе для более углубленного понимания механизмов действия и разработки оптимальных терапевтических доз. Применение витамина D может стать новой медикаментозной стратегией как в лечении, так и в первичной профилактике развития данного заболевания [56].
Нашими коллегами предложен следующий алгоритм диагностики и лечения эндометриоза. При подозрении на эндометриоз у пациентки с одним или несколькими клиническими симптомами (хроническая тазовая боль; дисменорея, влияющая на качество жизни; диспареуния; регулярные желудочно-кишечные симптомы, болезненность при дефекации; периодические проявления со стороны мочевой системы; бесплодие в сочетании с одним из вышеперечисленных симптомов) важно провести тщательное диагностическое обследование. В план обследования входят гинекологическое исследование, включая ректовагинальное; ультразвуковое исследование органов малого таза; оценка метаболизма железа (уровень гемоглобина, железа, ферритина общей железосвязывающей способности); магнитно-резонансная томографияи/или компьютерная томография органов малого таза (при подозрении на глубокий инфильтративный эндометриоз); лапароскопия и/или гистероскопия. Далее тактика ведения пациентки зависит от ее репродуктивных планов. Если у пациентки выявлен наружный генитальный эндометриоз I—II стадии, и она планирует беременность, то показаны прегравидарная подготовка и протокол стимуляции яичников с аГнРГ, гестагенная поддержка при вспомогательных репродуктивных технологиях. Если при наличии наружного генитального эндометриоза I—II стадии пациентка не планирует беременность, то выбор медикаментозного или хирургического лечения зависит в первую очередь от предпочтений самой пациентки, ей показана длительная противорецидивная терапия. При тяжелых формах (глубокий инфильтративный эндометриоз и т. д.) независимо от репродуктивных планов пациентки важен индивидуальный и мультидисциплинарный подход с привлечением смежных специалистов. Необходимо предусмотреть предоперационную гормональную терапию при вовлечении смежных органов, лапароскопическое лечение, противорецидивную терапию [57].
Заключение
До настоящего времени ни одна из предложенных стратегий лечения эндометриоза не привела к его полному излечению и не позволила избежать рецидивов, что обусловлено множественными полисистемными нарушениями, лежащими в основе его этиопатогенеза. В некоторых случаях единственным методом лечения эндометриоза может быть полная хирургическая ликвидация очага с последующим назначением гормональной противорецидивной терапии.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта — Конкурс 2018 г. «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами». Название проекта «Современные клинико-морфологические и иммунобиологические аспекты генитального эндометриоза», № проекта 18−15−00165.
Концепция и дизайн статьи — Л.А., К.А., Э.Х., О.Л.
Сбор и обработка материала — К.А., Э.Х.
Написание текста — К.А., Э.Х.
Редактирование — К.А., О.Л.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.