можно ли пить сразу 2 нейролептика
Взаимодействие антипсихотиков с другими медикаментами
Несмотря на то что приоритетным направлением медикаментозной терапии шизофрении считается монотерапия одним антипсихотиком, в ряде случаев при наличии коморбидных психических расстройств, резистентных вариантов шизофрении или определенной трансформации клинической картины заболевания возможно применение комбинированного лечения. Редко, особенно при рефрактерных состояниях, рекомендуется применение двух антипсихотиков, чаще атипичного и типичного. Более часто встречаются сочетания антипсихотиков с нормотимиками, антидепрессантами, особенно из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и препаратами, влияющими на глутаматергическую систему (глицин, (см. таблицу 44).
В то же время следует отметить, что длительное назначение нескольких медикаментов оправдано лишь в том случае, если имеет место постоянное и отчетливое улучшение психического состояния больного.
Таблица 44. Комбинированная медикаментозная терапия шизофрении
Класс препаратов
Наиболее предпочтительное сочетание
Цель
Купирование резистентной галлюцинаторно-параноидной симптоматики
Купирование резистентной поитивной симптоматики
Купирование психомоторного возбуждения, тревожно-депрессивного состояния, ажиатации
Ослабление выраженности негативной симптоматики
Ослабление выраженности когнитивного дефицита
Атипичные антипсихотики + селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Лечение расстройств депрессивного спектра, обсессивно-компульсивных расстройств
Комбинированная терапия диктует необходимость тщательного анализа характера взаимодействия используемых медикаментов.
Взаимодействие антипсихотиков с другими препаратами важно с точки зрения фармакокинетики. Согласно ее основным положениям здесь следует определить начало комедикации, уровень концентрации препаратов в плазме крови, время взаимодействия, влияние энзим-ингибиторов и энзим-индукторов.
Факторы фармакокинетики, влияющие на характер взаимодействия медикаментов
В результате сочетания медикаментов мы можем получить потенцирование их токсических свойств (полипрагмазия), усиление терапевтического действия или, напротив, ослабление эффекта.
С учетом особенностей метаболизма препаратов в печени (цитохром P450) следует считать нежелательным совместное назначение клозапина и оланзапина вместе с флувоксамином, циметидином, карбамазепином (CYP1A2-в зависимости от возраста). В процессе терапии этими препаратами следует исключить или ограничить курение.
Использование антихолинергических средств одновременно с приемом антипсихотиков может увеличить риск возникновения делирия.
Барбитураты и другие снотворные, транквилизаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гипотензивные препараты, антидепрессанты, метилдофа, анестетики способны усилить проявления гипотонии, включая ее ортостатический вариант.
Некоторые атипичные антипсихотики (сертиндол, кветиапин, зипрасидон) нельзя назначать совместно с препаратами, увеличивающими QT интервал, с тиоридазином, эритромицином, литием.
Таблица 45. Психотропные средства, являющиеся субстратами, ингибиторами и индуцерами изоэнзимов цитохрома Р450
Метаболизм препарата в печени
CY2 D6
CYP 1A2
CYP 3A4
Антипсихотики
Примечание. 0 — не имеет значения, + слабое, ++ среднее, +++ большое значение
Следует избегать назначения атипичных антипсихотиков совместно с препаратами, ингибиторами системы цитохром-Р4503А: противогрибковыми средствами (кетоконазол), антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин), блокаторами кальциевых каналов (верапамил).
Бензодиазепины
Бензодиазепины пробовали назначать больным шизофренией начиная с 1960 г. Эти препараты обладают слабой антипсихотической активностью и поэтому играют вспомогательную роль в процессе терапии больного шизофренией. Учитывая возможность быстрого формирования зависимости, их применение желательно ограничить во времени. Вместе с тем они могут использоваться для поддержки терапии антипсихотиками, поскольку способствуют редукции тревоги, страха, уменьшают выраженность психомоторного возбуждения и агрессии. В единичных исследованиях было показано, что назначение диазепама в период ремиссии шизофрении может предупреждать ее рецидив (Carpenter W. et al., 1999).
В ряде случаев бензодиазепины применяют для терапии некоторых симптомов кататонии, облегчения акатизии и восстановления нарушенного сна.
Наиболее часто из бензодиазепинов используются такие препараты, как лоразепам, клоназепам и диазепам.
Показания для краткосрочного назначения бензодиазепинов в процессе терапии шизофрении:
Среди побочных эффектов бензодиазепинов следует обратить внимание на сонливость, заторможенность, атаксию, когнитивные нарушения и встречающуюся сравнительно редко парадоксальную расторможенность.
Побочные эффекты и осложнения терапии бензодиазепинами
Седативный эффект некоторых бензодиазепинов снижает настроение и подавляет психомоторную активность с появлением в последующем парадоксальной агрессивности или расторможенности, что заметно ухудшает формирование комплайенса с больным шизофренией (Karson C. et al., 1982).
Сочетание бензодиазепинов с клозапином или внутримышечным введением оланзапина может привести к избыточной седации, подавлению деятельности сердца и функции дыхания.
Длительный прием бензодиазепинов ослабляет эффект антипсихотиков и способствует формированию зависимости от транквилизаторов. Это обстоятельство ограничивает назначении бензодиазепинов при сочетании шизофрении с алкоголизмом, злоупотреблении психоактивными веществами или наличии зависимого расстройства личности.
Если в процессе назначения препаратов появляется выраженная сонливость и заторможенность, рекомендуется снижение доз медикаментов, возможно, полное прекращение приема бензодиазепинов, назначение средств, направленных на профилактику тромбоза (особенно у пожилых людей).
Антидепрессанты
Антидепрессанты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), можно использовать для терапии депрессии (вторичная, постпсихотическая), а также поддержки терапии антипсихотиками. Они назначаются при наличии отчетливой депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики, при резидуальных негативных симптомах, выраженных тревожно-фобических состояниях.
В то же время, по мнению большинства исследователей, эффект антидепрессантов в отношении редукции негативной симптоматики носит слабовыраженный характер (Berk M. et al., 2001).
Показания для назначения антидепрессантов при шизофрении
Не рекомендуется назначение антидепрессантов при наличии в клинической картине шизофрении выраженной позитивной симптоматики, вследствие возможности обострения последней.
При назначении антидепрессантов следует учитывать особенности их взаимодействия с антипсихотиками и, в частности, особенности их метаболизма и влияния на ферменты печени (таблица 46)
Таблица 46. Особенности взаимодействия ингибиторов P450
Препараты
Антидепрессанты
Антипсихотики, проявляющие повышение уровня концентрации в плазме крови на фоне терапии ингибиторов Р450
Примечание. степень ингибирования +++ (сильная), ++ (умеренная), + (слабая).
По мнению некоторых авторов, при наличии стойкой депрессивной симптоматики сочетанный прием антидепрессантов и антипсихотиков может продолжаться до 9 месяцев и более. Другие исследователи указывают на значительно более короткие сроки.
Побочные эффекты и осложнения в процессе терапии шизофрении антидепрессантами
Выбор антидепрессанта определяется клинической картиной шизофрении, при этом следует иметь в виду, что некоторые антидепрессанты, особенно те, эффект которых связан с влиянием на обмен норадреналина, могут повысить риск самоубийста. В своей практике мы наблюдали подобный печальный опыт — самоубийство молодого мужчины на фоне приема дулоксетина (Дулоксетин ) в сочетании с рисперидоном (Рисполепт).
Кинетические исследования подтверждают, что флувоксамин, сравнительно сильный ингибитор CYP1A2, вызывает увеличение концентрации в плазме клозапина в раз (Hiemke C. еt al., 1994) и концентрации оланзапина примерно в 2 раза (Hiemke C. еt al., 2002), что значительно усиливает токсичность этих препаратов и может привести к выраженным антихолинергическим эффектам. Также не рекомендуется совместное назначение клозапина и бупропиона из-за возможного осложения судорожными приступами.
Отсутствие достоверного фармакокинетического взаимодействия между антидепрессантом миртазапином (ремерон) и такими атипичными антипсихотиками, как клозапин, рисперидон или оланзапин, говорит о том, что данный антидепрессант, проявляющий серотонинергическую и норадренергическую активность, обладает минимальным влиянием на активность ферментов, принимающих участие в метаболизме психотропных препаратов. Вероятно, миртазапин оказывает слабое ингибирующее влияние на CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 — основные ферменты, принимающие участие в процессах метаболизма клозапина, рисперидона и частично, участвующих в метаболизме оланзапина (Zoccali R. et al., 2003).
При сочетании СИОЗС и лития, передозировке СИОЗС возможно появление серотонинового синдрома, появление симптомов серотониновой токсичности, в первом случае они слабо выражены и проявляются тремором, миоклонусом, гиперрефлексией, субфебрилитетом; во втором — более отчетливы и включают в себя психическое возбуждение, бессонницу, клонус голеностопа (индуцированный, самопроизвольный или видимый), тахикардию, потливость и высокую температуру (Gillman P., 1998). Особенно опасно сочетание моклобемида и СИОЗС, даже небольшая передозировка моклобемида в этом случае в комбинации с последними препаратами может быть причиной выраженной токсичности и привести к летальному исходу. Вследствие вышесказнного рекомендуется делать интервал между назначениями этих препаратов не менее 48 часов.
При передозировке одним СИОЗС в случаев отмечается серотониновый синдром средней тяжести. Больные с признаками органического поражения центральной нервной системы в большей степени склонны к серотониновому синдрому, чем другие пациенты.
Блокада постсинаптических рецепторов серотонина (5НТ2А) некоторыми антипсихотиками и антидепрессантами, а затем внезапная отмена этих препаратов может стать причиной ухудшения психического состояния пациента, проявляющегося, в частности, психомоторным возбуждением, в связи с тем, что повышенный уровень серотонина сказывается на рецепторах, чувствительных к этому медиатору. Так, в частности, если имел место совместный прием оланзапина и СИОЗС, а затем первый препарат был отменен, регистрируется заметное повышение уровня серотонина, клинически проявляющееся психомоторным возбуждением и субфебрилитетом. Отметим, что такие медикаменты, как рисперидон и хлорпромазин, купируют симптомы, вызванные высоким уровнем серотонина.
Наличие гиперпролактинемии требует ее коррекции специальными препаратами, например бромокриптином, следует помнить, что последний в сочетании с СИОЗС может привести к синдрому серотониновой токсичности.
Серотонинергические антидепрессанты
Токсический эффект, обусловленный усиленным выбросом серотонина, следует дифференцировать от симптомов злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), который в ряде случаев возникает после прекращения приема препаратов, блокирующих рецепторы дофамина, и по своему механизму напоминает аллергическую реакцию. В отличие от серотонинового синдрома, ЗНС развивается медленно, среди его симптомов брадикинезия и экстрапирамидная ригидность.
Для купирования серотонинового синдрома, как отмечалось выше, применяется хлорпромазин, перед приемом которого рекомендуется гидратационная терапия. Первая доза хлорпромазина может быть введена пеарентерально в интервале в дальнейшем медикамент назначается перорально в дозе 25 мг, повторять прием препарата можно каждые 6 часов до исчезновения признаков серотониновой токсичности.
Нормотимики
Вопрос о сочетании антипсихотиков с нормотимиками вызывает много дискуссий. По мнению одних авторов, это сочетание перспективно, особенно для резистентных случаев маниакально-бредового синдрома или шизоаффективного расстройства, другие исследователи хотя и признают положительный эффект такого сочетания, однако рекомендуют ограничить его во времени по данным третьих, представляющих собой сравнительно малочисленную группу специалистов, — совместное назначение препаратов ослабляет эффект антипсихотиков.
Анализ литературы последних лет показывает, что из всех нормотимиков только вальпроаты и ламотриджин могут комбинироваться с антипсихотиками при лечении шизофрении.
Литий в свое время был предложен для монотерапии шизофрении, но позже был рекомендован для ее сочетанной терапии с антипсихотиками (Atre-Vaidya N., Taylor M., 1989). В литературе сравнительно мало работ (на 2004 г. было зарегистрировано всего 20 рандомизированных исследований применения лития при шизофрении) (Leucht et al., 2004), посвященных оценке эффективности сочетанной терапии антипсихотиками и литием, однако в некоторых из них сообщается об усилении в этих случаях токсичности последнего.
На фоне терапии литием совместно с агонистами 5НТ1 (арипипразол) возможно усиление экстрапирамидных побочных эффектов.
В большинстве исследований, посвященных терапии шизофрении с помощью карбамазепина или его сочетания с антипсихотиками, подобная тактика лечения считается неоправданной (Leught S. et al., 2002). В единичных работах отмечается, что назначение карбамазепина оправдано при шизофрении, в случае обнаружения у больных на электроэнцефалограмме эпилептиформной активности. При совместном назначении карбамазепина и антипсихотиков обычно уровень концентрации последних в плазме крови снижается. Значительно увеличивается риск появления агранулоцитоза в случае назначения карбамазепина совместно с клозапином.
Вальпроаты сравнительно часто назначаются в качестве адъювантной терапии к антипсихотикам в случае лечения шизоаффективных расстройств или шизофрении с заметными колебаниями аффекта. Однако литература, посвященная этому вопросу ограничена и слабодоказательна (Conley R. et al., 2003).
В исследовании M. Linnoila et al. (1976) было продемонстрировано, что совместное назначение вальпроатов и антипсихотиков заметно усиливает эффект последних. Некоторые авторы полагают, что последний заметен лишь в том случае, если подобная терапия проводится на протяжении длительного времени.
Во всех случаях при совместном назначении антипсихотиков с нормотимиками требуется учитывать побочные эффекты последних (таблица 47).
Таблица 47. Побочные эффекты нормотимиков
Смена нейролептика
Переход с одного нейролептика на другой
Стратегии переключения с одного нейролептика на другой
В отличие от смены антидепрессантов, период без лекарств между прекращением приема первого нейролептика и началом приема второго не рекомендуется из-за риска рецидива
Простейшая стратегия, но требуется опыт, и ее лучше всего применять в стационарных условиях. Риск прекращения приема первого нейролептика может быть значительным. Может существовать значительный риск лекарственного взаимодействия в зависимости от индивидуальных характеристик лекарства. По возможности следует избегать перехода с клозапина. Когда первым антипсихотическим средством является арипипразол или брекспипразол, можно произвести прямой переход, поскольку оба этих препарата имеют очень длительный период полувыведения и не обладают антихолинергическим действием.
Перекрестное переключение
Наиболее распространенная стратегия, используемая в клинической практике. Обеспечивает некоторый баланс между минимизацией риска рецидива и минимизацией риска неблагоприятных эффектов при наложении. Необходима экспертиза из-за разной фармакокинетики и возможности лекарственного взаимодействия. Имеющиеся данные указывают на небольшую разницу в риске рецидива при немедленной или постепенной отмене или смене антипсихотиков. Большинство психиатров используют стратегию перекрестного титрования. Она включает уменьшение количества первого антипсихотика при введении второго препарата.
Консервативная стратегия
Продолжение с более медленным титрованием и последующим прекращением приема: Первый антипсихотик продолжают в обычной дозе, второй антипсихотик постепенно титруют до дозы, близкой к терапевтической, затем первый антипсихотик постепенно снижается и прекращается, а доза второго антипсихотика увеличивается до терапевтической. Наиболее консервативная стратегия, подходящая для пациентов с высоким риском рецидива. Тем не менее, два антипсихотических средства будут значительно перекрываться с вероятностью побочных эффектов во время перехода.
Также существует риск того, что запланированное прекращение приема первого антипсихотика никогда не состоится или терапевтическая доза второго антипсихотика не будет достигнута.
Выбор нового препарата будет частично определяться причинами перехода, но также необходимо принимать во внимание вероятную эффективность, побочные эффекты, режим дозирования и предпочтения пациента или лица, осуществляющего уход.
При замене одного нейролептика на другой следует иметь ввиду выраженность тех или иных побочных эффектов. Ниже нейролептики расположены в последовательно от более слабой выраженности побочных эффектов к более сильной
.Экстрапирамидная симптоматика
Антихолинергические эффекты
Клиническая картина антихолинергического синдрома складывается из патологических эффектов со стороны как ЦНС, так и периферической парасимпатической нервной системы, но чаще всего имеют место оба вида нарушений. Симптомы со стороны ЦНС варьируют в широких пределах — от седации и лёгких когнитивных нарушений до комы. Центральный антихолинергический синдром может проявляться в двух формах: гиперактивной либо депрессивной.
Увеличение веса
Постуральная гипотензия
Гиперпролактинемия
Удлинение QTs
Седация
Сексуальная дисфункция
Когда пациента переводят с клозапина на другой антипсихотический препарат, может возникнуть рецидивирующий психоз и другие серьезные эффекты отмены, независимо от того, какой препарат заменяет. Прекращение приема клозапина должно производиться под наблюдением психиатра. Дозу следует постепенно снижать, а не прекращать внезапно. Однако, иногда это может быть неизбежно, если, например, произошел агранулоцитоз.
Назначать два антипсихотика одновременно? Такое случается…
Когда следует отказываться от употребления антипсихотиков. Ошибки врачей и пациентов. О чем говорят современные исследования.
Несмотря на большие различия на индивидуальном уровне, на уровне групп сейчас нарастают сомнения в целесообразности долгосрочного применения антипсихотических препаратов: они могут утяжелять психозы, препятствуют восстановлению повседневной жизни, а также несут с собой риски для физического здоровья пациентов.
Немецкий документ
В Германии в 2014 появились рекомендации под названием »Постепенное снижение употребления нейролептиков и отказ от них» (нем. Neuroleptika reduzieren und absetzen). Эта брошюра из 84 страниц подготовлена Немецким обществом социальной психиатрии и предназначена для клиентов служб психического здоровья, их родственников и всех специалистов, работающих в службах.
Действие антипсихотиков переоценивается, а побочные эффекты – недооцениваются
В целом, Немецкое общество социальной психиатрии констатирует, что действие антипсихотиков переоценивается, а их побочные эффекты – недооцениваются (стр. 6). Объясняется механизм их действия. Антипсихотики не являются лекарствами, потому что они не излечивают (стр. 13). Исходя из теории о том, что психоз сочетается с повышением уровня нейротрансмиттера дофамина, можно утверждать, что антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы, а потому соответствующие нейротрансмиттеры оказываются не способны передать дальше свое послание. И таким образом снижается психотическая симптоматика.
Антипсихотики не излечивают
Антипсихотики действительно не являются препаратами для излечения, так как, по данным научных исследований, при их использовании количество дофамина в мозге не уменьшается, а, возможно, даже увеличивается. Кроме того, мозг начинает »сопротивляться» антипсихотикам, увеличивая количество дофаминовых рецепторов (стр. 15). В этом смысле прием антипсихотиков означает не столько лечение, сколько »борьбу» в мозге. Не исключено, что у 30-40% прекращение приема антипсихотиков ведет к новому психозу, причиной которого является сам антипсихотик (стр. 16).
Два антипсихотика одновременно? Вовсе не исключение…
На практике назначение одновременно двух антипсихотиков вовсе не является исключением. В брошюре подчеркивается, что на сегодняшний день нет научных доказательств целесообразности одновременного назначения двух антипсихотиков. А вот побочные эффекты при употреблении двух препаратов будут тяжелее. Немецкие рекомендации (стр. 18) предполагают, что в большинстве случаев пациентов при назначении им нейролептиков не информируют о недостатке научных доказательств совместного применения препаратов.
Ошибочное рассуждение о том, что при временном усилении симптомов в ходе постепенного снижения дозы требуется вновь увеличить дозу
При постепенном снижении дозы препарата может так случиться, что в первые дни у пациента вновь появляются изначальные симптомы. В рекомендациях подчеркивается, что это не значит, что дозу вновь следует повысить (как иногда врачи рефлекторно делают). Это ошибка в рассуждениях. На самом деле мозгу требуется определенное время, чтобы приспособиться к происходящему: вполне вероятно, что через 2-4 недели наступит улучшение. Если вы принимали лекарства долго или в высоких дозах, то период постепенного выхода из терапии должен быть более продолжительным (стр. 26). При усилении симптомов, таким образом, не следует сразу думать о повышении дозы препарата, а стоит прежде всего обратиться к возможностям психосоциальной терапии, возможно, дополненной бензодиазепинами (стр. 36).
Когда можно думать о постепенном выходе из антипсихотической терапии, и каких проблем можно в связи с этим ожидать?
В рекомендациях приводится хороший перечень (стр. 25) оснований, когда следует задуматься над постепенным выходом из антипсихотической терапии. Это, в частности:
Чего можно ожидать в случае постепенного прекращения приема препарата? Помимо психотических симптомов (по которым через некоторое время будет улучшение), следует упомянуть эмоциональную лабильность, проблемы со сном, двигательные расстройства (скованность, тремор, непроизвольные движения в области лица), проблемы с памятью и концентрацией, тошнота, рвота, диарея, спазмы в области живота, а также »гриппозное» состояние, усиленное потоотделение и высокое кровяное давление. Это уходит через несколько часов / дней. Немецкие рекомендации разделяют симптомы отмены и симптомы болезни (стр. 40).
Станьте лучшим знатоком самого себя
В рекомендациях подчеркивается, что вы должны стать лучшим знатоком самого себя. Так, например, следует задать себе следующие вопросы: как ваш организм и ваша психика реагируют на понижение дозы, каковы первые признаки / сигналы приближающегося психоза, какие стратегии вам подходят, как это вписывается в процесс выздоровления в широком смысле слова?
В рекомендациях также подчеркивается, что полезно иметь план действий на случай ухудшения состояния. Если вы принимали антипсихотики длительное время, и теперь хотите от них полностью отказаться, то целесообразно на протяжении двух лет осуществлять соответствующий мониторинг. Применяйте дома техники расслабления, напр., йогу.
»Ошибки» врачей
На странице 42 упоминаются характерные »ошибки» врачей, напр., отсутствие усилий по формированию у пациентов собственной ответственности за употребление антипсихотиков, недостаточно серьезное отношение к жалобам пациентов на побочные эффекты, отсутствие информирования пациентов о перспективах снижения употребления антипсихотиков (а потому они нередко начинают это делать самостоятельно, не ставя врача в известность).
Почему врачи это делают? Вот некоторые основания, упомянутые в рекомендациях:
»Ошибки» пациентов
»Ошибки» пациентов обусловлены следующим:
Далее рекомендации содержат советы о том, что, напр., делать в случае возникновения тревоги, как себя вести в кризисной ситуации, что делать родственникам со специфическими целевыми группами (подростки, пожилые люди с нарастающей деменцией).
Менее консервативная позиция британских психиатров
Согласно данным научного исследования, в Англии специалисты, работающие в сфере психического здоровья, отличаются менее консервативным мышлением. Лишь 31% считают, что прием антипсихотика следует продолжать через год после завершения первого психотического эпизода (см. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/eip.12244/abstract).
Очевидно, что отношение к фармакотерапии претерпевает определенные изменения.
В мае 2015 в Великобритании состоялись их знаменитые дебаты Модсли – в этот раз о продолжительном употреблении психиатрических препаратов: чего от такого употребления больше – пользы или вреда?
Исход дебата: 126 против 66 (при 34 воздержавшихся) за то, что долгосрочное употребление психиатрических препаратов приносит больше вреда, чем пользы.