можно ли принимать бифидумбактерин при сахарном диабете 2 типа
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения БИФИДУМБАКТЕРИН
Регистрационный номер
Торговое наименование
Группировочное наименование
Лекарственная форма
Порошок для приема внутрь и местного применения
Состав
Один пакет (5 доз) содержит:
действующее вещество — бифидобактерии — не менее 500 млн (5х108) КОЕ, вспомогательное вещество — лактозы моногидрат — до 0,85 г
Описание
Порошок со слабым кисломолочным запахом, от белого до светлобежевого цвета с вкраплениями желтого или бежевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Медицинский иммунобиологический препарат-пробиотик.
Код АТХ
БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Лечебные свойства препарата определяют содержащиеся в нем живые лиофилизированные бифидобактерии (Bifidobacterium bifidum), присущие человеку с рождения, обладающие антагонистической активностью против широкого спектра патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Высокий
количественный уровень бифидобактерий в препарате позволяет нормализовать микрофлору кишечника и тем самым улучшить деятельность желудочнокишечного тракта, обменные процессы, пристеночное пищеварение, повысить неспецифическую резистентность организма.
Показания для применения
Дисбактериозы кишечника различной этиологии.
В составе комплексной терапии: кишечных дисфункций неустановленной этиологии; острых кишечных инфекций (дизентерия, сальмонеллез, эшерихиоз, иерсиниоз, ротавирусная инфекция неустановленной этиологии); реконвалесцентов после острых кишечных инфекций; хронических заболеваний органов пищеварения с нарушением микрофлоры кишечника; детей (в том числе новорожденных и недоношенных) при пневмонии, сепсисе и других гнойноинфекционных заболеваниях, а также при анемии, гипотрофии, рахите для снижения осложнений и повышения эффективности основного лечения; аллергических заболеваний; дисбиозов и воспалительных процессов женских гениталий (бактериальные вагинозы, в том числе у беременных, бактериальные
кольпиты, а также сенильные кольпиты гормональной природы).
Для профилактики дисбактериозов при приеме антибактериальных препаратов (в том числе антибиотиков), глюкокортикостероидов, препаратов, оказывающих ульцерогенное действие на желудочно-кишечный тракт (в т.ч. НПВП); при лучевой химиотерапии; при стрессовой ситуации и пребывании в экстремальных
условиях; у часто болеющих детей всех возрастов; детям с отягощенным преморбидным состоянием, родившихся преждевременно или с признаками недоношенности, получающим антибиотики в раннем неонатальном периоде; детям, матери которых страдали тяжелыми токсикозами, экстрагенитальными
заболеваниями, имели длительный безводный период, имели лактостаз, трещины сосков и возобновляли кормление грудью после выздоровления от мастита; детям грудного возраста при раннем переводе их на искусственное вскармливание донорским молоком.
С целью профилактики мастита для местной обработки молочных желез кормящих матерей группы «риска» (у женщин с втянутым плоским соском, снижении его эрекции, наличии трещин).
Противопоказания для применения
Врожденная недостаточность лактазы. Нарушение всасывания глюкозыгалактозы.
Режим дозирования, курс лечения и способ введения
Меры предосторожности при применении
Мер предосторожности нет.
Симптомы передозировки
Случаев передозировки не наблюдалось.
Возможные побочные действия
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном приеме Бифидумбактерина с витаминами (особенно, группы В) действие препарата усиливается. При приеме антибиотиков рекомендованный интервал между приемом антибиотика и препарата Бифидумбактерин составляет 3-4 часа.
Возможность применения препарата в периоды беременности и грудного вскармливания
Препарат разрешен для применения женщинам в периоды беременности и грудного вскармливания. Особых условий приема нет.
Влияние препарата на способности управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Форма выпуска
Порошок в пакете из многослойного металлополимерного материала. По 10 или 30 пакетов по 5 доз с инструкцией по применению в пачке из картона.
Срок годности
Препарат не пригоден для применения по истечении срока годности, при изменении внешнего вида, при отсутствии или нечеткой маркировке на первичной упаковке, при нарушении герметичности первичной упаковки.
Условия транспортирования
Транспортирование при температуре не выше 10 °С. Допускается
транспортирование препарата при температуре не выше 25 °С не более 10 суток. Нижняя граница температуры не лимитируется.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 10 °С. Нижняя граница температуры не лимитируется.
ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.
Условия отпуска
Отпускается без рецепта.
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии от потребителей
Общество с ограниченной ответственностью «АВАН», 101000, г. Москва, улица Большая Ордынка, д. 54, стр. 1, этаж мз, помещение I, комната 3. Тел.: +7 (499) 143-08-88, mail: info@avan-bio.ru
Наименование предприятия-производителя лекарственного препарата
Общество с ограниченной ответственностью «ПроБиоФарм»
Адрес места производства лекарственного препарата
143981, Московская область, г. Балашиха, мкр. Кучино, ул. Южная, д. 11.
Производство и система менеджмента качества ООО «ПБФ» сертифицированы на соответствие требованиям стандарта ГОСТ Р ИСО 9001-2015 (ISO 9001:2015) и международного стандарта ISO 9001:2015.
БАКТЕРИИ КИШЕЧНИКА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ
СОДЕРЖАНИЕ
Общие сведения о диабете
Стандартными симптомами сахарного диабета являются резкая потеря веса, полиурия, полидипсия и полифагия. Полиурия представляет собой увеличенное мочеиспускание. Полидипсия является усилением жажды. Полифагия, в свою очередь, представляет собой усиленное чувство голода. При сахарном диабете 1 типа симптомы развиваются быстро. Как правило, развитие этих симптомов происходит от одной недели до одного месяца. При сахарном диабете 2 типа симптомы развиваются медленно и могут явно не проявляться годами.
Сахарный диабет может проявляться и посредством других симптомов. Симптомы могут варьироваться от разновидности диабета и степени его запущенности. К таким симптомам могут относиться ухудшение зрения, усталость, головную боль, медленное заживление порезов и зуд кожи. Так же в отдельную группу симптомов можно вынести боль в животе, тошноту, рвоту, одышку, привкус ацетона при дыхании и даже потерю сознания. В редких случаях можно наблюдать потливость, дрожь, понижение температуры тела, учащенность дыхания и нарушения поведения. К нарушениям поведения относят агрессивность, изменения в сознании и даже нарушение работы головного мозга.
Каждая форма сахарного диабета, при отсутствии лечения, может привести к серьезным осложнениям. Обычно осложнения развиваются в течении десятилетий, но могут быть и первым симптомом в случае, если диагноз не был вовремя поставлен. Основные осложнения касаются сердечно-сосудистой системы. Сахарный диабет увеличивает развитие болезней сердечно-сосудистой системы в два раза. Самой частой причиной смерти от сахарного диабета является ишимическая болезнь сердца. От общего числа болеющих составляет около 75%. Еще одним серьезным осложнением являются болезни зрительной системы. Причем, из-за повышения сахара в крови постепенно ухудшается зрение. В конечном итоге, если не принимать меры, возможна полная слепота. Больным диабетом рекомендуют посещать офтальмолога раз в год.
Сахарный диабет 1 типа возникает в результате нарушения работы поджелудочной железы, при котором она не вырабатывает достаточное количество инсулина из-за потери бета-клеток. Сахарный диабет 2 типа возникает в случае, когда клетки организма перестают правильно реагировать на вырабатываемый поджелудочной железой инсулин. Причины сахарного диабета еще довольно плохо изучены, но уже есть и значительные успехи. 1-й и 2-й тип сахарного диабета возникает под воздействием не одного, а множества факторов. Что касается возраста, то сахарный диабет 1 типа может возникать как у взрослых, так и у детей, а сахарный диабет 2 типа возникает преимущественно у взрослых. Первый тип является частично наследственным заболеванием. При этом болезнь возникает в сопровождении факторов окружающей среды. К таким факторам относятся некоторые вирусы и инфекции, а также нарушения питания. Второй тип так же имеет наследственные причины, но не так ярко выраженные. Развитие болезни обусловлено в основном факторами образа жизни самого человека.
Диагностирование сахарного диабета проводят по показаниям медицинских анализов. Основным паказателем является постоянное или временное критическое повышение уровня сахара в крови и проверяется следующими анализами:
Положительный результат всех вышеперечисленных тестов для удостоверения точности диагноза проводят в другой случайный день. Лучше всего измерять уровень глюкозы натощак.
Существует ли какая-либо связь между кишечной микробиотой и диабетом 1 типа?
Введение. Диабет 1 типа (СД1) является вторым наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием среди детей. Имеются данные, свидетельствующие о том, что дисбиоз некоторых кишечных бактерий связан с патогенезом СД1. Однако эти исследования все еще противоречивы, и был проведен систематический обзор для оценки связи между кишечной микробиотой и СД1.
Методы. Систематический поиск проводился в Medline (через Pubmed ) и Embase с января 2000 года по январь 2019 года для всех оригинальных перекрестных, когортных, случай-контроль или вложенных исследований случай-контроль, исследующих связь между кишечной микробиотой и СД1.
Результаты. Из 568 выявленных статей 26 исследований соответствовали критериям включения. Общее исследование населения этих статей состоит из 2600 детей (в возрасте до 18 лет) и 189 взрослых. Среди включенных исследований 24 статьи подтвердили связь между дисбактериозом кишечной микробиоты и СД1. Наиболее распространенные бактериальные изменения у пациентов с СД1 включают Bacteroides spp., Streptococcus spp., Clostridium spp., Bifidobacterium spp., Prevotella spp., Staphylococcus spp., Blautia spp., Faecalibacterium spp., Roseburia spp. и Lactobacillus spp.
Вывод. Наше исследование показало значительную связь между изменениями микробного состава кишечника и СД1, однако в некоторых статьях неясно, какое из них происходит первым. Исследование измененной микробиоты кишечника может помочь в раннем выявлении СД1 до серопозитивности. Целенаправленная модуляция микробиома может быть новой потенциальной терапевтической стратегией.
Вступление
Материалы и методы
Стратегия поиска
Систематический поиск проводился в Medline (через Pubmed) и Embase с января 2000 по январь 2019 года. Рубриками медицинской тематики (сеткой) были «желудочно-кишечные микробы», «дисбактериоз», «кишечная микробиота», «кишечные бактерии», «кишечные микробы» в сочетании с «сахарным диабетом 1-го типа». Списки ссылок на отдельные статьи и соответствующие обзорные статьи были подвергнуты ручной обработке для выявления дальнейших исследований. Были отобраны только исследования, написанные на английском языке.
Два рецензента независимо друг от друга провели рецензирование названий и тезисов и выбрали те из них, которые соответствуют критериям отбора для полнотекстовой оценки. Расхождения были обсуждены с третьим рецензентом. Были рассмотрены все оригинальные кросс-секционные, когортные, кейс-контрольные или вложенные кейс–контрольные исследования, исследующие связь между микробиотой кишечника и пациентами с СД1. Были исключены следующие статьи: исследования на животных, отчеты о случаях заболевания, обзоры и передовицы.
Были выделены следующие переменные: первый автор; год публикации; продолжительность исследования, тип исследования, страна/страны, где проводилось исследование; количество случаев заболевания СД1; возраст; пол; методика анализа микробиоты; модификации кишечной микробиоты и модификации биохимических и иммунологических факторов. Данные были собраны независимо двумя авторами.
Результаты
Процесс отбора статей показан на рис. 1. Двадцать шесть статей были включены и классифицированы в 16 исследований случай-контроль [18, 21-42], 2 перекрестных исследования [5, 43] и 2 вложенных исследования случай-контроль [44, 45]. Четыре из этих исследований были проведены в США, три в Италии, три в Финляндии, два в Китае, два в Испании и другие в Нидерландах, Германии, Турции, Великобритании, Португалии, Польше, России, Мексике, Бразилии, Австралии, Чехии и Франции. Население этих статей состоит из 2600 детей (в возрасте до 18 лет) и 189 взрослых. Наиболее применяемыми методами обнаружения и оценки микробиоты кишечника в образцах стула являются ПЦР, количественная ПЦР в реальном времени, секвенирование 16S рРНК, микрочиповый анализ, протеомика и количественные культуры образцов стула (табл.1).
Рис.1. Блок-схема отбора исследований для включения в систематический обзор
Таблица 1. Характеристики включенных исследований
Кишечная микробиота и диабет 1 типа ( СД1 )
Двадцать четыре из двадцати шести статей подтвердили связь СД1 и дисбактериоза кишечной микробиоты. В одном исследовании изменения не могли быть отнесены к СД1 [23], а одна из статей является лишь предварительным исследованием и пока не имеет какого-либо очевидного заключения [21] (Таблица 2). Наиболее распространенные бактериальные изменения в группе пациентов с СД1 по сравнению со здоровыми людьми включали виды Bacteroides, виды Streptococcus, виды Clostridium, виды Bifidobacterium, виды Prevotella, виды Staphylococcus, виды Blautia, виды Faecalibacterium, виды Roseburia и Lactobacillus spp. Подробная информация, указывающая на измененные бактерии, приведена в таблице 3.
Таблица 2. Ассоциация микробиоты кишечника и СД1
Таблица 3. Изменения кишечной микробиоты
Взаимосвязь между микробиотой, гликогемоглобином , медиаторами воспаления и уровнем сывороточного зонулина
Отмечается повышенный уровень экспрессии TNF-α в собственной пластинке (propria) кишечной биопсии у больных СД1 по сравнению со здоровыми лицами [27]. Higuchi et al. [34]сообщили об отрицательной корреляции между уровнем TNF-α в плазме крови и обилием протеобактерий и клостридий. В другом исследовании приращение Bacteroides spp. и уменьшение Roseburia spp. коррелировали с уровнем TNF-α [33].
Интерлейкин-6 имеет важную корреляцию с обилием Ruminococcaceae, как сообщают в своем исследовании Higuchi et al. [34]. Увеличение Bacteroides spp. и уменьшение содержания Roseburia spp. коррелирует с уровнем сывороточного IL-6 [33].
Уровень сывороточного зонулина играет значительную роль в патогенезе СД1. Leiva—Gea et al. [33] показали, что увеличение Bacteroides spp. и Veillonella spp. и снижение Faecalibacterium spp. и Roseburia spp. были коррелированы с повышенным уровнем сывороточного зонулина.
Обсуждение
Мы рассмотрели 26 статей, двадцать четыре из которых подтвердили прямую корреляцию между микробиотой и диабетом; однако большинство из них не прояснили, индуцирует ли микробиота СД1 или СД1 изменяет микробиом кишечника. Статьи были скринированы в соответствии с типом кишечной микробиоты и корреляцией с СД1, как описано ниже: в одной статье упоминалось, что изменение микробиома происходит после диабета [26], в двух статьях изучалась микробиота как терапевтическое средство на СД1 [35, 41], в семи статьях просто показывались различия в кишечной микробиоте здоровых и диабетических людей и не обсуждался тип связи между ними [21, 24, 29, 32, 34, 36, 40], наконец, в четырнадцати статьях был предложен точный механизм, который приводит к аутоиммунным заболеваниям путем изменения микробиома кишечника [5, 18, 25, 27, 28, 31, 33, 37, 39, 42-46] (одна статья была только в абстрактной форме, и мы не могли прочитать подробности [30]).
Были выдвинуты различные предположения о роли кишечной микробиоты в патогенезе СД1, которые в основном вытекают из 14 упомянутых выше статей. Более подробно можно отметить следующие моменты:
Имея в виду эти механизмы, теперь мы собираемся обсудить известный атрибутивный механизм некоторых выделенных бактерий более подробно:
Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria и Actinobacteria имели большое значение в наших рецензируемых статьях.
Род Bacteroides и Prevotella являются двумя важными подгруппами в типе Bacteroidetes, которые были увеличены в большинстве образцов пациента с СД1 и могут влиять на микробный состав кишечника с помощью нескольких механизмов. Сукцинат и ацетат являются основными побочными продуктами анаэробного метаболизма в этом типе, которые нарушают плотные эпителиальные соединения, снижают целостность слизистой оболочки кишечника, блокируют дифференцировку Treg клеток и активируют воспалительные пути [25, 32, 33].
Эти бактерии также продуцируют декарбоксилазу глутаминовой кислоты ( GAD ), которая может стимулировать GAD-аутоиммунитет посредством молекулярной мимикрии [24, 32].
Третий важный тип, Firmicutes, состоит из восьми известных подгрупп: Veillonella, Roseburia, Ruminococcus, Lactobacillus, Blautia, Streptococcus, Faecalibacterium и Staphylococcus.
Ассоциация СД1 и Veillonella вызывает споры. Kostic et al. [39] сообщили о снижении Veillonella у пациентов с СД1 и предложили следующий механизм: снижение уровня литохолевой кислоты приводит к стимуляции воспаления кишечника за счет повышения уровня активных форм кислорода ( АФК ), активных форм азота и активности ядерного фактора-kB ( NF-kB ) в эпителиальных клетках. Увеличение сфингомиелина также ингибирует функцию NK-Т-клеток, что предотвращает воспаление [39].
Faecalibacterium и Roseburia обладают противовоспалительным действием, их присутствие может усиливать барьерную функцию кишечника, модулируя выработку цитокинов и синтез бутирата [24, 33, 36]. Эти роды уменьшились почти во всех образцах пациентов.
Род Blautia – это также бутират-производящие таксоны, которые в большинстве рассмотренных статей уменьшились. Они играют важную роль в регуляции глюкозы в крови, липидном обмене и регуляции дифференцировки Т-клеток [18, 33].
Род Lactobacillus устраняет пероксидазные радикалы с помощью супероксиддисмутазы (СОД) и ферментов пероксидазы, таким образом, обеспечивая подходящее условие для размножения Bifidobacterium [28]. Lactobacillus подавляет воспаление и предыдущие исследования показали, что дендритные клетки, совместно культивируемые с видами лактобацилл, индуцируют поляризацию клеток T-reg [5, 56, 57].
Ограничения
Ограничения нашего исследования, затрудняющие интерпретацию результатов, можно перечислить следующим образом: различные географические районы исследования оказывают влияние на питание пациентов и контроль; разнообразие методов анализа микробиоты; изучая колонизирующий микробиом и генетическая предрасположенность к СД1, некоторые исследования рассматривали HLA как генетический предрасполагающий фактор в процессе отбора больных и контрольных лиц, в то время как другие игнорировали этот момент; различная конструкция исследования (например, некоторые исследования отмечали серопозитивную группу и серонегативные FDRs в дополнение к пациентам с СД1 и здоровым людям в то время как другие просто сравнивали пациентов с СД1 со здоровыми людьми) [5, 25, 39, 44, 45]; в рецензируемых статьях были представлены различные методы статистического анализа и различные уровни значимости Р-значения, однако в данном исследовании мы использовали только статистически значимые выводы из включенных статей.
Предложения
По результатам нашего исследования мы предлагаем новые терапевтические и диагностические стратегии, которые нуждаются в дальнейших клинических испытаниях для оценки их эффективности:
Выводы
Наше исследование показало значительную связь между изменениями микробного состава кишечника и СД1, однако в некоторых статьях неясно, какое из них происходит первым. Исследование измененной микробиоты кишечника может помочь в раннем выявлении СД1 до серопозитивности к классическим аутоантигенам. Целенаправленная модуляция микробиома может быть новой потенциальной терапевтической стратегией.
Микробиота кишечника при лечении сахарного диабета 2 типа
Резюме. Успехи в понимании патогенеза сахарного диабета 2-го типа (СД2) выявили роль дисбактериоза кишечной микробиоты в развитии этого заболевания. Это предполагает возможность того, что подходы к восстановлению здоровых взаимоотношений хозяина и микробиоты могут быть средством улучшения СД2. действительно, недавние исследования показывают, что многие используемые в настоящее время методы лечения СД2, как сообщается, влияют на состав микробиоты кишечника. Такие изменения в микробиоте кишечника могут опосредовать и / или отражать эффективность этих вмешательств. В этой статье излагается обоснование рассмотрения микробиоты как центрального сдерживающего фактора развития СД2 и, кроме того, рассматриваются доказательства того, что воздействие на микробиоту может быть связано с улучшением СД2, как с точки зрения понимания механизмов, опосредующих эффективность терапии выхода из СД2, так и с точки зрения разработки новых методов лечения этого расстройства.
Введение: обоснование для рассмотрения кишечной микробиоты при диабете
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется потерей гликемического контроля, приводящей к гипергликемии, особенно постпрандиальной, из-за гипореактивности к инсулину, т. е. инсулинорезистентности. Представление о том, что кишечная микробиота может играть определенную роль в этом расстройстве, в значительной степени связано с общим признанием, исходящим из работы Джеффа Гордона и его коллег, что кишечная микробиота вносит широкий вклад в энергетический баланс [1,2] и осознанием Патрисом Кани и его коллегами того, что продукты микробиоты, такие как ЛПС (липополисахарид), могут стимулировать низкосортное воспаление [3], которое уже давно было признано потенциальной причиной инсулинорезистентности. Что касается первого, то вкратце, мыши полностью лишенные микробиоты (т. е. мыши без микробов) демонстрируют пониженный сбор энергии из поглощенной пищи и повышенный расход энергии, связанный с повышенной активацией AMP-активированной протеинкиназы ( AMPK ), которая играет центральную роль в энергетическом гомеостазе. Такая активация AMPK была предложена для защиты свободных от микробов мышей от диабета, вызванного диетой [4]. Хотя мышей без микробов можно считать экстремальным состоянием, интерполяция на основе их фенотипа предполагает, что различия в составе микробиоты могут более тонко, но тем не менее широко влиять на метаболический фенотип и тем самым быть детерминантой диабета и связанных с ним состояний метаболических заболеваний, а именно ожирения и метаболического синдрома 6. В соответствии с этим представлением ожирение у мышей и человека связано с изменением состава микробиоты, а перенос микробиоты от тучных хозяев к безмикробным мышам приводит к увеличению ожирения по сравнению с безмикробными мышами, получающими микробиоту от худых хозяев [2,8,9].
Гипотеза о том, что низкосортное воспаление приводит к инсулинорезистентности, характеризующей СД2, возникла в результате работы Хотамислигила и его коллег, которые показали, что увеличение жировой ткани, характерное для ожирения, обычно сопровождается повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, которые продуцируются самими адипоцитами и макрофагами, которые рекрутируются в жировую ткань по мере развития ожирения [10,11]. В то время как Хотамислигил выдвинул гипотезу, что такая экспрессия провоспалительного гена является результатом внутриклеточного стресса адипоцитов, перегруженных липидами, Кани обнаружил, что такое воспаление и последующая инсулинорезистентность могут быть вызваны транслокацией липополисахарида из просвета кишечника в портальное кровообращение, что приводит к активации экспрессии провоспалительного гена через toll-подобный рецептор 4 ( TLR4 ) [3]. Этот сценарий предполагает целый ряд средств, с помощью которых изменения в составе микробиоты могут повлиять на СД2, включая изменение численности видов, продуцирующих ЛПС и/или другие микробные продукты с сильным провоспалительным потенциалом. Он также подчеркивает ключевую роль барьерной функции эпителия в ограничении поступления микробных продуктов в просвет кишечника. В этом контексте барьерная функция кишечника включает в себя не только межклеточные соединения, которые непосредственно препятствуют прохождению бактериальных продуктов, но и системы развертывания слизи хозяина и врожденного иммунитета, которые удерживают сами бактерии на безопасном расстоянии от эпителия и помогают поддерживать стабильный состав микробиоты. Эти последние моменты показаны в нашем исследовании мышей с дискретным дефектом врожденного иммунитета, а именно отсутствием рецептора 5, подобного рецептору флагеллина ( TLR5 ). TLR5-дефицитным мышам не удается управлять своей микробиотой, что приводит к изменению состава, в том числе к повышению уровня гамма-протеобактерий (γ-Proteobacteria), и, кроме того, к проявлению нарушения микробиоты, которое определяется как уменьшение бактериально-эпителиального расстояния [12,13]. Такие изменения приводят к тому, что у мышей с дефицитом TLR5 развивается резистентность к инсулину, которая может быть перенесена на безмикробных мышей WT (дикого типа) посредством трансплантации микробиоты. Общее представление, полученное в результате этих исследований, а именно, что изменение микробиоты может влиять на метаболический фенотип, обеспечивает рациональную основу для нацеливания на микробиоту с целью лечения и профилактики СД2.
Изменение состава микробиоты кишечника у людей с СД2
Рисунок 1. Обзор того, как дисбиотическая кишечная микробиота может способствовать развитию диабета 2 типа ( a ) и как основанные на микробиоте методы лечения могут лечить и/или предотвращать это расстройство ( b ).
Вмешательства, направленные на микробиоту при сахарном диабете 2-го типа ( СД2 )
Исследования, некоторые из которых изложены выше, показывают, что нерегулируемая или неправильно управляемая микробиота, может способствовать резистентности к инсулину, что приводит к предположению, что широкое подавление уровней микробиоты может быть средством ослабления этого расстройства. Хотя относительно краткосрочные исследования на мышах подтверждают эту концепцию, вряд ли можно доказать терапевтический вариант лечения этого хронического заболевания у людей из-за общего негативного воздействия антибиотиков на здоровье кишечника, особенно в связи с риском серьезной инфекции бактериями, устойчивыми к антибиотикам. Кроме того, многочисленные исследования связывают частое применение антибиотиков с СД2, что еще больше подтверждает роль стабильной микробиоты в предотвращении СД2, но опровергает представление о том, что широкая абляция (удаление) микробиоты может быть практическим подходом к лечению СД2 у человека. Скорее, прямые преднамеренные попытки повлиять на состав микробиоты для повышения чувствительности к инсулину и, следовательно, для облегчения СД2, использовали пересадку фекальной микробиоты (FMT), пробиотики или пребиотики. Последнее будет обсуждаться ниже в разделе «Пищевые волокна», поскольку такие исследования часто начинались до оценки роли микробиоты. Здесь мы обсуждаем FMT и использование конкретных пробиотиков.
Логика FMT относительно проста, а именно заменить дисбиотическую микробиоту здоровой, которая будет обладать необходимым разнообразием, чтобы стабильно сохраняться в своем новом хозяине. Общее доказательство этой концепции исходит из исследований, в которых трансплантированные сообщества сохраняются в новых хозяевах в течение длительных периодов и высокоэффективного использования FMT для предотвращения рецидива инфекции Clostridium difficile [21,22]. Использование FMT для улучшения инсулинорезистентности у людей в значительной степени является работой Nieuwdorp et al., которые провели хорошо контролируемые рандомизированные клинические испытания [5], изучая этот подход. Такие исследования показали, что после колоноскопии, при которой препарат толстой кишки удаляет значительную часть общей микробной массы в кишечнике, FMT у здоровых людей может улучшить чувствительность к инсулину по сравнению с FMT с собственным калом (т. е. плацебо контроль) [23,24]. Однако благотворное воздействие фекальных трансплантатов является преходящим, как и приживление донорской микробиоты. Кроме того, целый ряд малоизученных факторов в микробиоте реципиента влияет как на приживление, так и на любые полезные метаболические воздействия [25]. Временный характер этих эффектов может отражать то, что, в отличие от мышей без микробов, микробиоту хозяина с установленной микробиотой труднее постоянно заменить, и / или что любые причины приводят в первую очередь к нездоровой микробиоте, например, нездоровая диета приведет к неспособности поддерживать приживление микробиоты. В любом случае, в совокупности результаты исследований FMT подтверждают мнение о том, что изменение микробиоты может положительно влиять на диабет, но подчеркивает, что сделать это длительным образом пока нелегко.
Пробиотики при сахарном диабете
Один из возможных подходов к достижению здоровой микробиоты заключается в непосредственном введении полезных бактерий, т. е. пробиотиков, которые Международная Научная Ассоциация пробиотиков и пребиотиков определяет как «живые микроорганизмы, которые при введении в достаточном количестве дают пользу для здоровья хозяина» [26]. Одна из общих стратегий разработки пробиотиков для улучшения конкретного состояния заключается в введении бактерий из таксонов, чье снижение численности связано с болезнью. Например, при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) пробиотические подходы обычно стремились вводить бактерии, чье уменьшенное обилие связано с болезнью (т. е. пополнялись истощенные таксоны), такие как F. prausnitzii, которая истощается при этом расстройстве [27]. Хотя эта стратегия в некоторой степени используется при метаболическом синдроме, как обсуждалось выше, существует меньше консенсуса относительно того, какие изменения в конкретных таксонах последовательно ассоциируются с дисгликемией. Таким образом, стратегии, как правило, сосредоточены на введении бактерий с противовоспалительными свойствами и/или бактерий с кажущимися полезными метаболическими свойствами, такими как склонность к образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Экспериментальные исследования и клинические испытания подтверждают гипотезу о том, что модуляция кишечной микробиоты таким образом может быть эффективна при лечении сахарного диабета [28], где наиболее широко изучены пробиотики, являющиеся представителями Bifidobacterium и Lactobacillus. Было продемонстрировано что специфические штаммы L. rhamnosus, L. acidophilus, L. gasseri и L. casei, оказывают определенное антидиабетическое действие 33. Кроме того, было сообщено, что несколько штаммов вида L. plantarum улучшают гликемический контроль у пациентов с ожирением и диабетом, вероятно, через их гены, использующие углеводы [34,35]. Исследования также показывают, что введение бифидобактерий Bifidobacterium animalis, B. breve и B. longum приводило к улучшению непереносимости глюкозы [28,36-38]. Хотя результаты отдельных исследований были весьма вариабельны, недавний метаанализ показал, что эти пробиотики улучшают гликемический контроль и значительно снижают риск развития гестационного сахарного диабета у беременных женщин [39]. Основные механизмы, с помощью которых пробиотики могли бы влиять на метаболизм хозяина, не были четко определены, но могут включать благоприятные изменения состава и / или активности микробиоты, ингибирование активности α-глюкозидазы, выработку антимикробной молочной кислоты, улучшение барьерной функции кишечника, иммуномодуляцию, выработку SCFAs и регуляцию обмена желчных кислот [28,36,38,40]. Другие кандидаты в пробиотики включают кишечные бактерии, включая A. muciniphila и F. prausnitzii, которые отрицательно связаны с избыточным весом и гипергликемией, и могут быть потенциальными кандидатами на пробиотики следующего поколения; необходимы дальнейшие исследования в этой области [41]. Недавнее плацебо-контролируемое исследование подтвердило эту концепцию в том, что прямое введение A. muciniphila улучшала гликемический контроль у лиц с метаболическим синдромом, хотя, неожиданно, влияние термически убитой A. muciniphila оказалось более значительным, чем влияние живого организма, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения этой стратегии [42].
Несмотря на то, что преднамеренное нацеливание микробиоты на улучшение состояния при СД2 явно находится на ранних стадиях развития, все чаще признается, что несколько препаратов, которые давно используются для лечения СД2, приводят к воздействию на кишечную микробиоту таким образом, что может способствовать их эффективности.
1. Метформин
Что касается того, как такие изменения могут повлиять на гликемический контроль, то метагеномный анализ микробиоты предполагает целый ряд функциональных категорий микробных генов, которые подвергаются воздействию, включая те, которые связаны с окислительным стрессом и переносом металлов. Кроме того, предполагается, что метформин-индуцированные изменения в микробиоте влияют на выработку бутирата и пропионата, активирующих кишечный глюконеогенез [48,49]. Стимулированный глюконеогенез в кишечнике благотворно влияет на выработку глюкозы печенью, а также приводит к подавлению аппетита, что может способствовать снижению веса и гликемическому контролю [50]. С другой стороны, экспрессия микробных генов, участвующих в деградации глицина и триптофана, была выше у нелеченных больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами, получавшими метформин. Было сообщено, что глицин улучшает чувствительность к инсулину, предполагая, что этот путь также может способствовать эффективности метформина [51].
Подход, предполагающий, что общее влияние индуцированных метформином изменений в микробиоте является благоприятным, заключается в том, что перенос микробиоты от мышей, получавших метформин, наблюдался в улучшении метаболических параметров у пожилых мышей, предполагая, что изменения в микробиоте играют функциональную роль в ее полезных метаболических эффектах [45]. Однако этот подход не учитывает того, в какой степени изменения в микробиоте необходимы для ее воздействия. Недавно мы исследовали этот вопрос на мышах. Мы обнаружили, что способность метформина благотворно влиять на метаболический синдром у мышей не была затронута абляцией (уменьшением) кишечной микробиоты, достигнутой при использовании антибиотиков. Скорее всего, в то время как абляция микробиоты сама по себе подавляла вызванную диетой дисгликемию, другие признаки метаболического синдрома, включая ожирение, стеатоз печени и низкодифференцированное воспаление, были аналогично подавлены метформином в присутствии или отсутствии кишечной микробиоты [5]. Хотя этот подход не доказал прямой информативности относительно роли микробиоты в индуцированном метформином улучшении гликемического контроля, он предполагает потенциальную роль противовоспалительной активности метформина, независимо от кишечной микробиоты, в стимулировании некоторых полезных эффектов этого препарата.
2. Другие препараты, доказавшие свою пользу при СД2
3. Растительные агенты, используемые для лечения СД2 и кишечной микробиоты
Для некоторых растительных экстрактов активные ингредиенты не имеют четкого определения, равно как и их эффективность, и механизм действия, хотя все больше усилий прилагается для заполнения этих пробелов знаний путем изучения микробиоты. Травы, распространенные в традиционной китайской медицине для гликемического контроля больных сахарным диабетом, включают Folium Mori, Dendrobium candidum, Rhizoma Dioscoreae, Coptis chinensis и Fructus MoriL [70,71]. Например, многоцентровое рандомизированное клиническое исследование на пациентах с СД2 показало, что как метформин, так и традиционная китайская травяная формула значительно облегчали гипергликемию и дислипидемию [55]. Такие эффекты коррелировали с воздействием на микробиоту кишечника, где травяная смесь оказывала большее влияние на все параметры. Изменения в микробиоте, вызванные этими растительными препаратами, включают обогащение Blautia и Faecalibacterium spp., которые считаются полезно-влияющими на состав кишечной микробиоты.
Микробиота-метаболизируемые углеводы (ферментируемая клетчатка)
Выводы и перспективы
В настоящее время СД2 является и, вероятно, останется в течение некоторого времени одной из основных проблем общественного здравоохранения в гуманитарной сфере. Как таковое человечество нуждается в новых подходах для лечения и предотвращения этого расстройства. Хотя большинство используемых в настоящее время методов лечения, особенно фармацевтические препараты с доказанным эффектом, в основном фокусируются на агентах, предназначенных для непосредственного воздействия на сигнальные пути, которые непосредственно регулируют глюкозу, или работают с помощью неизвестных механизмов, лучшее понимание основных причин СД2 предполагает, что воздействие на микробиоту кишечника может быть логическим подходом к лечению этого расстройства. Как указано в настоящем документе, исследования, особенно на животных моделях, поддерживают это понимание. Более того, исследование используемых в настоящее время фармацевтических реагентов позволяет предположить, что их полезные эффекты могут быть частично обусловлены воздействием на кишечную микробиоту. Принимая во внимание, что сама дисгликемия влияет на микробиоту, разобщение причин и следствий является основным препятствием в этой области исследований. Тем не менее, мы предполагаем, что даже если такие изменения в микробиоте изначально являются следствием улучшения гликемического контроля, они все равно могут быть частью поддержания хорошего гликемического контроля. Таким образом, текущие и будущие методы лечения СД2 важны для понимания воздействия различных терапевтических агентов на здоровье, независимо от того, оказывают ли эти агенты непосредственное влияние на микробиоту. Аналогичная логика применима к диетическим подходам к улучшению СД2. Действительно, такие подходы, как ограничение калорийности для предотвращения СД2, давно предшествовали оценке микробиоты, но недавние исследования, посвященные влиянию микробиоты на этот подход, позволяют предположить, что она является возможным посредником в профилактике этого заболевания. В связи с этим, мы предлагаем, чтобы дальнейшее изучение и рассмотрение микробиоты у людей в ответ на фармацевтические и диетические вмешательства должны проложить путь к лучшим подходам к лечению и профилактике СД2.
КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
МИКРОФЛОРА И ДИАБЕТ 1 ТИПА
КИШЕЧНЫЕ БАКТЕРИИ МОГУТ ПРЕДОТВРАТИТЬ РАЗВИТИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА
При диабете 1-го типа иммунная система ошибочно атакует клетки поджелудочной железы, производящие инсулин. В результате концентрация инсулина в крови падает, а уровень глюкозы растет. Хотя точная причина диабета 1-го типа остается не известной, ученые считают, что некоторые люди с особым набором генов больше подвержены развитию заболевания. Новые исследования показывают, что кишечные бактерии тесно связаны с развитием диабета.
Резюме к обзорной статье по теме «пробиотики и пребиотики для улучшения состояния при СД1»
Еще больше материалов.
Кишечные бактерии защищают от диабета. Предыстория.
Еще в 90-х было замечено, что у мышей, генетически предрасположенных к диабету 1 типа, это заболевание развивается с большей вероятностью, если животные растут в стерильных условиях. Группа исследователей из Университета Чикаго под руководством Александра Червонски (Alexander Chervonsky) решила изучить механизм этого явления. Для этого ученые лишили мышей, предрасположенных к диабету, гена белка MyD88 – ключевого регулятора иммунного ответа на симбиотическую микрофлору.
Оказалось, что мыши без гена MyD88 диабетом не заболевают. Однако если их выращивали в стерильных условиях, болезнь все же развивалась. Мыши, которым после выращивания в стерильных условиях вводили смесь кишечных бактерий, заболевали менее часто – 34% по сравнению с 80%. На основании полученных данных ученые предположили, что действие MyD88 снижает возможность бактерий предотвращать развитие диабета.
О роли кишечной микрофлоры в развитии сахарного диабета 1-го и 2-го типов см. по ссылке:
О роли кишечной микрофлоры в защите от развития сахарного диабета 1-го типа см. по ссылке:
О роли кишечной микрофлоры в здоровье проджелудочной железы:
Бактерии, обитающие в тонком кишечнике, синтезируют особые биохимические соединения
В тонком кишечнике человека обитает огромное количество бактерий и других микроорганизмов, которые играют важную роль в сохранении и поддержании нашего здоровья. Они помогают переваривать пищу и снабжают нас энергией и витаминами.
Cимбиотические бактерии, обитающие в тонком кишечнике, предотвращают внедрение болезнетворных микроорганизмов. Биологические реакции, протекающие в нашем организме и поддерживающие постоянство его внутренней среды, зависят от населяющих тонкий кишечник бактерий и особенностей взаимодействия с ними клеток организма.
Одно из проведенных исследований указало на взаимосвязь между сосоянием микрофлоры тонкого кишечника и риском развития СД 1 типа:
Микрофлора кишечника влияет на предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям
Результаты исследования показали, бактерии, обитающие в тонком кишечнике, влияют на степень вероятности развития у их хозяина сахарного диабета. Поддержание нормального баланса микрофлоры за счет регулирования соотношения штаммов полезных микроорганизмов, является крайне важным фактором в профилактике данного заболевания.
Сегодня сахарный диабет все чаще диагностируют у людей молодого возраста, и медики уже говорят о настоящей эпидемии сахарного диабета
Увеличение распространенности этого заболевания наблюдается в последние сорок лет, когда отмечено повышение чистоты и гигиенического состояния наших домов и окружающей среды. У детей и пациентов молодого возраста развитие сахарного диабета обусловлено нарушением функционирования клеток иммунной системы, которые повреждают специализированные клетки поджелудочной железы, вырабатывающие гормон инсулин. В настоящее время после диагностирования у ребенка сахарного диабета он нуждается в пожизненном лечении.
Подробнее об исследовании см:
По словам Эндрю Макферсон из Бернского Университета, ученые надеются, что полученные результаты расширят представления ученых о механизмах, позволяющих бактериям, обитающим в тонком кишечнике, защищать организм от развития сахарного диабета. Он считает, что новые данные о причинах развития диабета и о роли здоровой кишечной микрофлоры, препятствующей его появлению путем продукции определенных веществ, помогут создать инновационные методы лечения пациентов и предотвратить развитие заболевания у детей.
Еще об одном исследовании см.:
Ученые из Квинслендского Университета в Австралии связали кишечные бактерии с развитием диабета 1-го типа
Возможно, больным диабетом 1-го типа удастся помочь, восстановив состав микрофлоры кишечника.
Как показало новое исследование, таргетирование конкретной микробиоты в кишечнике может быть одним из способов защиты от диабета 1 типа. Исследователи из Квинслендского Университет (University of Queensland) в Австралии обнаружили явные изменения микробиоты кишечника у грызунов и людей, которые подвергаются высокому риску диабета 1 типа.
Подробнее об исследовании см:
По матералам статьи в Microbiome
Соавтор исследования Доктор Эмма Гамильтон Уильямс (Dr. Emma Hamilton-Williams) из Института Трансляционных Исследований в Университете Квинсленда и ее коллеги говорят, что их результаты показывают, что таргетирование кишечной микробиоты может иметь потенциал для предотвращения диабета типа 1.
МИКРОФЛОРА И ДИАБЕТ 2 ТИПА
Поджелудочная железа вырабатывает недостаточно инсулина или инсулин не перерабатывается.
На рисунке: Влияние инсулина на поглощение и метаболизм глюкозы. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает несколько каскадов активации протеина (2). К ним относятся: транслокации транспортёра GLUT4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5), синтез жирных кислот (6).
Выдержка из обзора:
ПОЧЕМУ РАСТИТЕЛЬНАЯ КЛЕТЧАТКА ЗАЩИЩАЕТ ОРГАНИЗМ ОТ САХАРНОГО ДИАБЕТА
То есть за счёт небольшой порции глюкозы из кишечника подавляется выброс глюкозы из печени, и предпринимаются меры против поглощения новых — ненужных и опасных — калорий.
Оказалось, что активность генов в клетках кишечника, отвечающих за синтез глюкозы, зависит от тех самых волокон, а также от пропионовой и масляной кислот. Кишечник использовал пропионовую кислоту как сырьё для синтеза глюкозы. Мыши, поглощавшие много жира и углеводов, меньше набирали вес и реже болели диабетом, если вместе с жиром и сахаром съедали достаточно клетчатки. При этом у них повышалась чувствительность к инсулину (которая, как известно, снижается при диабете второго типа).
Пропионат непосредственно инициирует портально-мозговую нейронную связь. Бутират и пропионат индуцируют кишечный глюконеогенез с помощью различных механизмов. Кишечный глюконеогенез обеспечивает причинно-следственную связь для пользы пищевых волокон. Пропионат и бутират положительно влияют на метаболизм хозяина.
В другом эксперименте использовались мыши, у которых была выключена способность синтезировать глюкозу в кишечнике. В этом случае никакого полезного эффекта от пищевых волокон не было. То есть просматривается такая цепочка: мы едим клетчатку, микрофлора перерабатывает её до жирных кислот, которые потом клетки кишечника могут использовать для синтеза глюкозы-регулятора. Эта глюкоза нужна, чтобы ограничивать наше неуместное стремление пожевать что-нибудь ночью, а также для поддержки правильного баланса глюкозы в организме.
*О практическом использовании свойств пробиотических микроорганизмов в создании инновационных препаратов для лечения и профилактики дислипидемии и диабета см. в описании к пробиотику «Бификардио»:
Будьте здоровы!
ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ