можно ли принимать эликвис при геморрое

Можно ли принимать эликвис при геморрое

Таблетки, 2,5 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «893» на одной стороне и «2½» на другой стороне.

Таблетки, 5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «894» на одной стороне и «5» на другой стороне.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении C_max апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

В таблице показаны предполагаемые C_ss и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1,6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1,7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен — менее 2,2.

Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (IU/мл)

* Корректировка дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагуляционного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa активности может быть полезным в ситуациях, когда информация о наличии апиксабана в крови может быть полезна для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.

Фармакокинетика

Всасывание. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг.

Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности.

Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют »20 и »30% соответственно).

Распределение. Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, V_ss — приблизительно 21 л.

Метаболизм и выведение. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает влияния на C_max апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям Cl креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой ( Cl креатинина — от 51 до 80 мл/мин), средней ( Cl креатинина — от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой степени ( Cl креатинина — от 15 до 29 мл/мин), значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16, 29 и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью.

Исследования апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.

Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Применение у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.

Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.

Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.

Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Показания препарата Эликвис ®

профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;

профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA )). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца;

лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Противопоказания

гиперчувствительность к любому компоненту препарата;

клинически значимое кровотечение;

при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови; обострениях язвенной болезни ЖКТ ; бактериальном эндокардите; тромбоцитопении; тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии;

тяжелые нарушения функции печени, заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений;

нарушение функции почек с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе;

одновременное применение с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такими как любые антикоагулянтные препараты, нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. «Взаимодействие»);

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность (данные о применении препарата отсутствуют);

период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют);

возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют).

опыт применения препарата с тромболитическими агентами для купирования острого ишемического инсульта ограничен;

апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести (классы А или В по классификации Чайлд-Пью);

апиксабан должен применяться с осторожностью при выполнении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной/эпидуральной пункции (см. «Особые указания»), а также у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в частности, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир);

при применении апиксабана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) следует соблюдать осторожность.

Риск развития кровотечений. Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа, хотя опыта применения этого фактора свертывания крови у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП ( в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра. В рамках клинических исследований Эликвис ® не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, таким образом, эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучалась.

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время доклинических исследований не обнаружено токсичности препарата в отношении репродуктивной функции. Имеются ограниченные сведения о применении препарата Эликвис ® в период беременности. Применение апиксабана при беременности не рекомендуется.

В исследованиях на крысах, концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови ( C_max примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата Эликвис ® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на фертильность. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Побочные действия

Под частотой побочных реакций понимается: часто — ≥1/100, в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), кровотечение ( в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто — тромбоцитопения ( в т.ч. снижение количества тромбоцитов).

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока ( в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны ССС : нечасто — артериальная гипотензия ( в т.ч. гипотензия во время процедуры).

Со стороны дыхательной системы: нечасто — носовое кровотечение; редко — кровохарканье.

Со стороны ЖКТ : часто — тошнота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение ( в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко — ректальное кровотечение, кровотечение из десен.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — мышечное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия ( в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).

Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур ( в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза ( в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.

Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (включая реакции лекарственной гиперчувствительности, такие как кожная сыпь и анафилактические реакции, аллергический отек).

Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепные кровоизлияния, субарахноидальные кровоизлияния, субдуральные гематомы, кровоизлияния в спинномозговой канал, спинальная гематома.

Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияния в ткани глазного яблока ( в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны ССС : часто — другие виды кровотечений, гематомы; нечасто — кровотечение в брюшную полость.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко — кровотечения в органы дыхательной системы ( в т.ч. легочное альвеолярное кровотечение, гортанное и глоточное кровотечение).

Со стороны ЖКТ : часто — желудочно-кишечное кровотечение ( в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто — геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовую полость; редко — ретроперитонеальное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения.

Реакции в месте введения: нечасто — кровотечение в месте введения.

Лабораторные показатели: нечасто — положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь.

Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — травматическое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза.

Лечение ТГВ, ТЭЛА

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — геморрагическая анемия, геморрагический диатез, спонтанное возникновение гематом.

Со стороны нервной системы: редко — черепно-мозговые кровоизлияния, геморрагический инсульт.

Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву; редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока, кровоизлияния в сетчатку, склеру, стекловидное тело.

Со стороны органов слуха: редко — ушные кровотечения.

Со стороны CCC: часто — гематомы; редко — перикардиальное кровотечение, другие виды кровотечений, кровотечение в брюшную полость, геморрагический шок.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье; редко — легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны ЖКТ : часто — кровотечение из десен; нечасто — ректальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, геморроидальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровавая рвота; редко — мелена, анальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение в ротовую полость, гематомы брюшной стенки, синдром Маллори-Вейсса, желудочное кровотечение, кровотечение в тонком кишечнике.

Со стороны кожных покровов: нечасто — кровоподтек, кровотечение из кожных покровов; редко — петехии, пурпура, повышенная склонность к кровотечениям, кровяная мозоль, кровотечение из кожных язв.

Со стороны опорно-двигательной системы: редко — кровоизлияние в мышцы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия; редко — кровотечения мочевыводящей системы.

Со стороны репродуктивной системы: часто — гиперменорея; нечасто — вагинальные кровотечения, метроррагия; редко — менометроррагия, маточное кровотечение, генитальные кровотечения, кровоизлияния в молочную железу, гематоспермия, маточные кровотечения после наступления менопаузы.

Реакции в месте введения и прочие реакции: нечасто — гематома в месте проведения инъекции, гематома в месте проведения пункции сосуда, кровотечение из раны, травматическая гематома; редко — кровотечение в месте инъекции, гематома в месте проведения инфузии, периорбитальная гематома, сосудистая псевдоаневризма, подкожная гематома, гематома во время и после проведения процедуры, гематурия после проведения процедуры, экстрадуральная гематома, субдуральное кровотечение, гематома почки.

Лабораторные показатели: нечасто — наличие крови в моче, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь; редко — скрытая кровь, наличие эритроцитов в моче.

Взаимодействие

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана

Коррекция дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или P-гликопротеина не требуется.

Индукторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и C_max апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.

Несмотря на результаты, полученные у здоровых добровольцев, некоторые чувствительные пациенты могут иметь более выраженное фармакокинетическое взаимодействие между апиксабаном и ингибиторами агрегации тромбоцитов.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) или прасугреля (60 мг с последующей дозой 10 мг один раз в день) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.

У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава совместное назначение апиксабана с другими антиагрегантами или антитромботическими препаратами не рекомендуется.

Отмечалось статистически значимое повышение риска кровотечений при применении комбинации апиксабана с ацетилсалициловой кислотой или тройной антитромботической терапии (комбинации апиксабана, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела) у пациентов с острым коронарным синдромом, имеющих многочисленные кардиальные и некардиальные сопутствующие заболевания.

При применении по показанию фибрилляция предсердий совместное применение апиксабана с одним или двумя антиагрегантами приводило к повышенному риску кровотечений, поэтому необходимо проводить как анализ польза-риск при назначении такой терапии, так и обеспечивать мониторинг пациентов.

Применение препарата совместно с мощными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) может приводить к 50% снижению концентрации препарата в плазме крови, поэтому такие комбинации должны применяться с осторожностью. Не рекомендуется совместное применение апиксабана с мощными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина при применении апиксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА.

Комбинирование с другими лекарственными средствами. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином.

Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и C_max апиксабана на 15 и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияние на значения AUC или C_max апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скор

Источник

Эликвис : инструкция по применению

Состав

Действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабан;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® ИИ Yellow (гипромеллоза 15 сР, лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Прямые ингибиторы фактора Ха.

Фармакологические свойства

Апиксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина ИИИ. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабан на животных показали эффективность антитромботической действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах, не нарушали процессов гемостаза.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавление активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom ® heparin. Активность по подавлению фактора Ха связана с концентрацией апиксабан в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабан в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабан.

Таблица 1 показывает прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее 1,6-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о меньшем 1,7-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось меньше чем 2,2-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабан и активность в отношении подавления фактора Ха

* Дозировка для популяции корегувалося с учетом 2 из 3 критериев уменьшение дозы в исследовании ARISTOTLE.

Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕп) в случае протезирование коленного или тазобедренного сустава.

Клиническую программу по исследованию апиксабан был разработан с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общем 8464 пациенты прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабан перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). К общему количеству входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабан), 1004 пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабан), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг / м 2 (из них 743 в группе лечения апиксабан) и 415 пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабан).

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях III фазы

Показания

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые имеют один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентов, страдающих ТЭЛА, с нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательного компонента.

Клинически значимая активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностировано или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутришньохребто е или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин т.д.), производных гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т.д.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. «Способ применения и дозы») или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабан и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан.

Еликвис не следует назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и Посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир) (см. Раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабан в плазме. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводило к 1,4-кратного увеличения средней AUC и 1,3-кратного увеличения средней C max апиксабан. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратного увеличения средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабан при одновременном назначении с маломощными ингибиторами CYP3A4 и / или Р-gp.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабан и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и C max апиксабан примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабан и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабан в плазме крови. Коррекция дозы апиксабан не нужна в случае его одновременного применения с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. Раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП.

В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано (см. «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабан (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект на активность фактора анти-Ха.

При одновременном применении апиксабан и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выражены фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р-gp, приводило к 1,5-кратного увеличения средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабан не меняло эффекта напроксена по агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, но не приводило к клинически значимого увеличения времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выражена фармакодинамическая ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабан. Еликвис следует с осторожностью применять в сочетании с НПВП (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось значительное повышение риска возникновения кровотечения при применении комбинации трех препаратов: апиксабан, ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременно с препаратом Еликвис не следует назначать препараты, применение которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабан и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабан и 100 мг атенолола не имело клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабан. После дальнейшего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и C max апиксабан были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабан и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или C max апиксабан.

Влияние апиксабан на другие лекарственные препараты.

Исследование апиксабан in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50> 45 мкмоль / л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (ИК50> 20 мкмоль / л) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль / л НЕ индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 / 5. Поэтому считается, что апиксабан не будет менять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не угнетает значительной степени активность Р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил бы к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабан (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, который является субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не меняло AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не угнетает транспорт субстратов, обусловлен Р-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабан (10 мг) и типового НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или C max напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабан (10 мг) и типового бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Применение активированного угля снижает уровень экспозиции апиксабан (см. Раздел «Передозировка»).

Особенности применения

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают Еликвис, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения применения препарата Еликвис следует прекратить (см. Раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom ® (см. раздел «Фармакологические»).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови.

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. «Противопоказания»).

Применение препарата Еликвис одновременно с антитромбоцитарных препаратов повышает риск кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства Не рекомендуется одновременно с апиксабан назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, которые требуют проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабан следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен.

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность препарата Еликвис не исследовали у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабан не рекомендуется в этом случае.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение препаратом Еликвис следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключен, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлемо.

Лечение препаратом Еликвис следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для этого участка или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивной процедуре невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует учесть риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение препаратом Еликвис как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Временное прекращение лечения.

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабан) в связи с активной кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция.

При применении нейроаксиальных (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антитромбоцитарных препаратов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к долговременному или окончательного паралича. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться из-за использования постоянных катетеров в послеоперационном периоде или одновременное применение лекарственных препаратов, влияющих на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральное или подоболочковое катетер необходимо удалить минимум за 5:00 до приема первой дозы препарата Еликвис. Также риск может увеличиваться вследствие травматического или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует безотлагательно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальных вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или будут получать антикоагулянты для профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апиксабан пациентам с постоянными подоболочечном или эпидуральный катетер отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабан и удалением катетера в 20-30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить хотя бы одну дозу апиксабан. Следующую дозу препарата можно применять не ранее чем через 5:00 после удаления катетера. Как и по всем новых антикоагулянтов препаратов, опыт применения апиксабан пациентам с нейроаксиальных блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабан этим пациентам требует особой осторожности.

Пациенты, страдающие ТЭЛА, с нестабильной гемодинамикой или пациенты, нуждающиеся тромболизиса или легочной эмболэктомии.

Еликвис не рекомендуется применить в качестве альтернативы нефракционированного гепарина пациентам, страдающим тромбоэмболию легочной артерии и имеют нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабан в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Эффективность и безопасность апиксабан в лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле) для пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабан в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Клинический опыт применения апиксабан пациентам с клиренсом креатинина

Способ применения и дозы

Препарат применяют перорально. Еликвис следует принимать, запивая водой, с пищей или без пищи.

Профилактика венозной тромбоэмболии в случае планового протезирования коленного или тазобедренного сустава.

Рекомендуемая доза Еликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в день. Первую дозу следует принять через 12-24 часа после операции.

Выбирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Пациенты, перенесшие операцию с целью замены тазобедренного сустава.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32-38 дней.

Пациенты, перенесшие операцию с целью замены коленного сустава.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 10-14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза Еликвис составляет 5 мг перорально дважды в день.

Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуемая доза Еликвис для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально дважды в день в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозе 5 мг перорально дважды в день. Согласно действующим медицинским установками, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать факторы риска, проходят (например недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза Еликвис для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения Еликвис в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 12, приведенной ниже (также см. «Фармакологические»).

Продолжительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Пропуск приема дозы.

Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Еликвис и продолжать лечение в обычном режиме дважды в день.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов для лечения апиксабан (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод по лечению антагонистами витамина К лечения препаратом Еликвис.

При переводе пациентов из схемы лечения антагонистом витамина К лечения препаратом Еликвис следует прекратить применение варфарина или иного антагониста витамина К и начать лечение препаратом Еликвис, когда международное нормализованное отношение составит

Передозировка

Известного антидота к препарату Еликвис не существует. Передозировка апиксабан может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза или переливания свежей замороженной плазмы.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабан здоровым добровольцам в дозе до 50 мг в сутки в течение 3-7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в день в течение 3 дней) не приводил к возникновению клинически важных нежелательных явлений.

У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6:00 после приема 20 мг апиксабан приводило к снижению средней AUC апиксабан на 50% и 27% соответственно и не влияло на C maxпрепарата. Применение активированного угля через 2 или 6:00 после приема апиксабан приводило к снижению периода полувыведения апиксабан, который при монотерапии составил 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабан или случайного приема этого препарата.

Если кровотечение, что представляет опасность для жизни, невозможно остановить с помощью описанных выше мероприятий, можно рассмотреть вариант введения концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIИа. Оборачиваемость фармакодинамических эффектов препарата Еликвис, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых людей в течение 4:00 после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако, клинический опыт по использованию концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших препарат Еликвис отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабан внутрь гемодиализ снижал AUC апиксабан на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабан.

Побочные реакции

Безопасность апиксабан исследовали в ходе 7 клинических испытаний III фазы с участием более 21 000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях ВТЕп, более 11 000 пациентов в исследованиях НПФ и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (в теле) средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакологические»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 13).

В ходе исследований ВТЕп в целом у 11% пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях из сравнения апиксабан и эноксапарина составляла 10% в группе апиксабан.

В исследованиях в теле общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями в группе апиксабан составляла 15,6% в исследовании сравнения апиксабан с эноксапарином / варфары-ном и 13,3% в исследовании сравнения апиксабан с плацебо (см. Раздел «Фармакологические» ).

В таблице 13 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата для профилактики венозной тромбоэмболии, НЕКЛАПАННОЙ фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частотой: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до

Источник